骨髓增生异常综合征(MDS)是一组异质性克隆性造血系统疾病，以无效造血、外周血细胞减少和进展为急性髓性白血病(AML)的风险增加为特征。越来越多的证据表明，造血干细胞(HSCs)是MDS的细胞来源，内源性转录失调和外源性微环境信号共同破坏正常的自我更新和分化。

在MDS发病机制中涉及的表观遗传改变中，DNA甲基化异常已成为一个关键驱动因素，通常与疾病进展和不良预后相关。以前使用相对低分辨率或候选区域方法的研究报道了MDS广泛的甲基化改变，包括肿瘤抑制基因启动子的高甲基化。然而，揭示干细胞水平系统性表观遗传失调的人类原始MDS HSC中DNA亚甲基的全基因组基础分辨率图仍然缺乏。

10-11易位(TET)蛋白是α-酮戊二酸和Fe2+依赖性双加氧酶，催化DNA和RNA 5-甲基胞嘧啶(5-mC)反复氧化为5-羟甲基胞嘧啶、5-甲酰胞嘧啶和5-羧基胞嘧啶。这些氧化甲基胞嘧啶(mC)是通过复制依赖的稀释或碱基切除修复介导DNA去甲基化的关键中间体。

TET2在建立骨髓细胞及其祖细胞的细胞特异性功能中起着至关重要的作用。在MDS经常观察到TET2的复发性功能缺失突变，这种突变与造血干细胞和祖细胞的自我更新增加有关(HSPC)。然而，TET2是否以及如何维持关键调节因子的表达，尤其是在人类MDS HSC中通过以DNA甲基化为中心的机制，仍有待研究。

MDS HSC中DNA甲基化水平降低的基因组模式（图源自Immunity & Inflammation）

在这里，研究人员建立了来自MDS患者和健康供体的骨髓HSC的单碱基分辨DNA亚甲基。该研究发现了CpG岛广泛的高甲基化，以及重复元件如Alu的低甲基化。差异甲基化区域富含涉及癌症相关途径的基因，以及对HSC功能至关重要的外源信号途径和内源转录网络。其中，GFI1和BMI1是MDS DNA甲基化失调的关键靶点。

值得注意的是，使用MDS或TET2缺陷小鼠模型，证明了TET2(一种在MDS频繁突变的表观遗传调节因子)的缺失，诱导GFI1的启动子高甲基化和转录抑制，有助于MDS或老化造血干细胞和祖细胞库的扩增。

该研究不仅绘制了人类MDS HSC的碱基分辨率DNA亚甲基图，还揭示了保护HSC体内平衡的TET2-GFI1轴。这些发现提供了异常DNA甲基化如何驱动HSC功能障碍的机制性见解，并为在干细胞水平发现调控因子和治疗靶点提供了表观基因组资源。

参考消息：https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-026-00034-4