传统的 1 型树突状细胞（cDC1s）对于癌症免疫和免疫治疗中的细胞毒性 CD8+T 细胞反应至关重要。尽管此前的研究表明，在体外，线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）对于树突状细胞的成熟并非必需，且在人类单核细胞衍生的树突状细胞中代表了耐受的标志，但线粒体代谢是否以及如何调节 cDC1-CD8+T 细胞在抗肿瘤免疫中的相互作用仍知之甚少。

该研究通过对小鼠和人类肿瘤的研究发现，cDC1 细胞具有不同的线粒体状态。其中一种亚群，被称为 [TMRM/MG]hi细胞，其线粒体呈极化状态，这一点可通过线粒体膜电位（用四甲基罗丹明甲酯 perchlorate（TMRM）测量）与线粒体质量（用 MitoTracker Green（MG）测量）的比率来证明；而另一种亚群，即 [TMRM/MG]low细胞，则具有去极化线粒体。

具有极化线粒体的肿瘤内 cDC1 细胞比具有去极化线粒体的细胞更能有效地激发 CD8+T 细胞反应。通过无偏的分析方法和实验验证，该研究发现 OPA1 调节肿瘤内 cDC1 细胞的线粒体状态和形态。

线粒体代谢与信号传导共同调控cDC1的抗肿瘤反应（图源自Science）

值得注意的是，cDC1 细胞中 OPA1 的缺失导致肿瘤生长加速以及抗肿瘤 CD8+T 细胞反应受损，这与 cDC1 细胞的抗原呈递缺陷相一致。从机制上讲，该研究确定 OPA1 支持核呼吸因子 1（NRF1）的活性和表达，以维持 cDC1 细胞中的线粒体氧化磷酸化。OPA1-NRF1 轴介导的氧化磷酸化抑制了自噬以及溶酶体依赖性的主要组织相容性复合体 I（MHC-I）和抗原的降解。

此外，OPA1 介导的电子传递链（ETC）流动有助于树突状细胞 1（cDC1）的免疫原性，因为它促进了 NADH 到 NAD+的转化（即从烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的还原形式到氧化形式的转化）。这些由 OPA1 介导的效应被线粒体分裂蛋白 DRP1 所拮抗。

在肿瘤进展过程中，肿瘤内的 cDC1 细胞经历了逐渐的线粒体功能障碍，这表现为 [TMRM/MG]hi细胞亚群的减少，以及线粒体体积的减小和 OPA1-NRF1 信号的减弱。将肿瘤抗原脉冲处理的具有极化线粒体的 cDC1 细胞通过肿瘤内注射输送到荷瘤小鼠体内，与具有去极化线粒体的 cDC1 细胞相比，能更有效地控制肿瘤，尤其是在与免疫检查点抑制剂（ICB）疗法联合使用时。

事实上，接受肿瘤抗原脉冲处理的极化线粒体的 cDC1 细胞与 ICB 联合治疗的小鼠中，有相当一部分完全排斥肿瘤，并在肿瘤再挑战时产生了持久的免疫记忆反应。

总之，该研究发现了 cDC1 细胞中独特的线粒体状态及其背后的线粒体代谢信号调控程序，这些状态有助于 cDC1 细胞在抗肿瘤免疫以及建立持久的免疫检查点阻断反应中的功能表现。这些发现为重新激活 cDC1 细胞以改进癌症免疫治疗提供了机会。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6582