癫痫是一种常见的神经系统疾病，普遍认为其与神经元兴奋与抑制（E/I）失衡相关。DIRAS2是一种Ras相关GTP酶，其在神经系统中的作用与功能尚未被充分阐明。

2026年3月25日，重庆医科大学田鑫，王学峰及阳勇共同通讯（张晨露、胡礼琴、张辉和杨敏为共同第一作者）在PNAS 在线发表题为“DIRAS2 modulates MAPK pathway–mediated ferroptosis to regulate excitation/inhibition balance and seizure susceptibility”的研究论文。该研究发现，在红藻氨酸诱导的癫痫模型中，DIRAS2在癫痫形成期的海马组织中表达下调，而在该模型的慢性期以及颞叶癫痫患者中表达上调。过表达DIRAS2可减轻癫痫发作易感性和发作活动，而敲低DIRAS2则产生相反效应。全细胞膜片钳记录显示，DIRAS2能够降低神经元E/I比值并缓解神经元过度兴奋。

机制上，定量蛋白质组学分析表明，铁死亡参与介导了DIRAS2的作用。体内外研究均证实，敲低DIRAS2会加剧铁死亡，而过表达则具有保护作用。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1能够挽救由DIRAS2敲低所诱导的E/I失衡及癫痫行为改变。最后，作者发现DIRAS2通过抑制癫痫小鼠的细胞外信号调节激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶通路来调控铁死亡。综上所述，本研究揭示了DIRAS2在癫痫中的作用，并为癫痫治疗提供了一个潜在靶点。

癫痫是最常见的严重神经系统疾病之一，全球患者超过7000万人，其特征是由神经元异常放电引起的反复自发性发作。癫痫发作的一个常见潜在机制是神经元兴奋与抑制（E/I）失衡，这也是当前抗癫痫药物（ASMs）的主要作用靶点。然而，尽管接受了标准化的药物治疗，仍有约30%的癫痫患者未能实现充分的发作控制。这一临床挑战凸显了进一步研究驱动病理性神经元过度兴奋机制的必要性。针对其潜在机制的药物，以及在癫痫发生早期阶段进行干预，可能为当前癫痫的治疗管理提供潜在的选择。

铁死亡是一种铁依赖的、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式。由于大脑富含脂质和铁，且耗氧量高，因此易受铁死亡影响，从而导致多种神经系统疾病，如神经退行性变和缺血。癫痫中的病理性神经元过度兴奋会导致氧化应激增加，这增加了癫痫大脑对铁死亡的易感性，并促进癫痫发生。在癫痫患儿中，血液检测显示铁死亡标志物水平发生变化，例如4-羟基壬烯醛（4-HNE）、谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。

成人耐药性癫痫患者的血液变化相似，并且来自致痫灶的脑组织显示出与铁死亡相关的线粒体改变。在红藻氨酸（KA）诱导的癫痫小鼠模型中已观察到铁死亡的变化。曲格列酮和槲皮素等化合物通过在KA诱导的癫痫小鼠模型中抑制铁死亡来减少癫痫发作和神经元损伤。在其他模型中，去铁胺（DFO，一种铁螯合剂）和Ferrostatin-1（Fer-1，一种特异性铁死亡抑制剂）能有效降低癫痫发作活动。因此，铁死亡与癫痫病理密切相关，可能是一个潜在的治疗靶点。然而，铁死亡调控癫痫的具体机制尚不清楚。

DIRAS2在颞叶癫痫（TLE）患者及KA诱导的癫痫小鼠模型中的表达与定位（图片源自PNAS ）

Ras家族成员通过经典信号通路在神经发育、神经环路形成和癫痫发生中发挥关键作用。其中，DIRAS2是一种大脑富集的Ras家族成员，主要在海马和大脑皮层的神经元中表达；然而，其在神经系统中的作用尚未得到充分研究。它主要被确定为注意缺陷多动障碍（ADHD）的候选基因。对原代海马神经元的初步转录组学分析表明，DIRAS2可能参与多种过程，包括线粒体功能、神经发育、树突棘成熟和谷氨酸能信号传导。

一项基于家族的全基因组关联研究表明，包含DIRAS2的9q21-q22基因座与枕颞叶癫痫和偏头痛疾病相关；尽管如此，DIRAS2与癫痫之间的具体关系仍不明确。对DIRAS2分子机制的研究显示，其在癌症中调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的结果不一致，表明其作用模式很可能具有情境依赖性。因此，有必要进一步研究DIRAS2在癫痫中的作用及其潜在机制。

该研究发现DIRAS2在KA诱导的癫痫模型的癫痫发生阶段动态下调。DIRAS2能够减轻癫痫发作易感性和发作活动，并调节E/I平衡。从机制上讲，DIRAS2通过抑制MAPK信号通路来抑制铁死亡。这些发现为理解癫痫的分子机制提供了见解，并为癫痫治疗提供了一个潜在的靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516011123