基于干细胞的治疗以及整合脂质体的水凝胶体系在关节软骨再生领域具有良好应用前景。然而，干细胞在体外扩增过程中干性丢失以及体内行为难以调控等问题，仍是目前面临的主要挑战。

2026年3月28日，中南大学董竹新唯一通讯在Biomaterials 上在线发表题为“Artificial human stem cell niche created in cartilage-inspired hydrogel for enhanced articular cartilage regeneration”的研究论文。该研究设计了一种模拟天然干细胞微环境的仿生软骨水凝胶支架，以期通过增强成软骨分化实现软骨修复，将人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）包埋于由甲基丙烯酸化透明质酸与胶原网络构成的复合水凝胶中，模拟天然软骨的细胞外基质结构。同时，水凝胶中嵌入的脂质体参与形成类似滑膜关节内的边界润滑层，将摩擦系数降低至接近天然软骨水平。

体外结果显示，该水凝胶微环境体系可增强细胞-细胞及细胞-基质间相互作用，诱导人脐带间充质干细胞间充质凝集，并促进低氧微环境的形成，进而提升其成软骨分化能力。此外，SOX9、COL2与HIF-1α表达显著上调，而MMP13表达下调。大鼠骨软骨缺损模型中的体内植入实验表明，本修复策略效果优于传统水凝胶支架。术后6周PRG4表达得以恢复，MMP13受到抑制，ICRSII评分恢复至接近正常组织水平。上述结果揭示了三维水凝胶微环境中调控干细胞命运的重要生物物理信号，为构建用于软骨修复的仿生支架提供了理论与实验依据。

关节软骨是一类特化的结缔组织，负责维持滑膜关节的结构完整性与正常生理功能。作为关键的承重与剪切应力耗散结构，通过调节载荷分布与体液流动，保障关节运动顺畅。天然软骨的摩擦系数极低，主要依赖液膜润滑与边界润滑两种机制，使膝关节在日常活动中可承受较高的力学载荷。然而，过高的剪切应力会升高滑液摩擦系数，引发微环境中软骨细胞的力学信号响应，进而导致细胞肥大化与基质金属蛋白酶13（MMP13）过表达。MMP13的酶促作用会加剧细胞外基质降解，加速软骨退变与结构破坏。尽管目前临床用于关节软骨再生的治疗手段已在软骨缺损与骨关节炎治疗中取得一定进展，但仍存在长期疗效不佳、供区继发性损伤等局限。以干细胞为基础的治疗策略，尤其是人间充质干细胞，具有免疫抑制、取材便捷、自我更新及成软骨分化潜能，已成为重要的替代方案。尽管取得诸多进展，但其临床转化仍受限于难以提供稳定、高效成软骨分化所需的精准基质生物物理信号。传统水凝胶多作为被动细胞载体使用，常导致干细胞干性丢失、移植后细胞活性下降，且最终多形成纤维软骨而非透明软骨。因此，亟需构建一种能够为成软骨分化与软骨修复提供适宜微环境的干细胞-水凝胶体系。

值得关注的是，能够模拟天然软骨微环境核心特征的仿生水凝胶体系有望解决上述问题。“生态位”的概念最早由Schofield于1978年提出，用于解释小鼠移植后纯化造血干细胞自我更新能力的差异。此后，这一概念不断拓展，泛指调控干细胞命运的微环境组分，即干细胞生态位”，包括细胞间相互作用、分泌型信号分子、炎症信号、细胞外基质组成、剪切应力与硬度等生物物理因素，以及缺氧等环境信号。近年来，“水凝胶生态位”作为组织工程与再生医学领域的新型策略受到广泛关注。该策略通过在水凝胶支架内定制化构建细胞微环境，提供生化与生物力学信号支持，从而调控干细胞行为并促进谱系特异性分化。然而，受限于维持典型成软骨表型、稳定形成类透明软骨组织、模拟天然关节润滑环境等诸多难题，基于水凝胶生态位的关节软骨再生仍未实现有效突破。

图1 基于HCL水凝胶的干细胞生态位系统增强关节软骨再生（摘自Biomaterials ）

已有研究表明，甲基丙烯酸化透明质酸（HAMA）不仅可构建良好的免疫调节微环境，且因其生化组成与天然软骨基质相似，本身即可促进成软骨分化。在此基础上引入胶原，可模拟早期间充质凝集过程，形成类似干细胞募集的组织结构。此外，三维负载脂质体的水凝胶网络因结构可调、力学支撑性良好，已被广泛应用于组织再生领域，脂质体还可模拟天然组织形成仿生边界润滑层。具体而言，其两性离子磷酸胆碱基团可形成致密水化层，实现纳秒级超快水分子交换。

据此，该研究构建了一种由透明质酸甲基丙烯酸酯（HAMA）、胶原蛋白I型（COL1）和纳米级脂质体组成的仿生软骨水凝胶干细胞生态位，即HAMA/COL1-脂蛋白（HCL）体系。通过同时模拟天然软骨的层级结构与润滑机制，作者假设该HCL系统可构建力学适配、超低摩擦的微环境，促进间充质干细胞凝集、缺氧信号激活与基质沉积。分散的间充质前体细胞可主动重塑周围中胚层细胞外基质，随后增殖并聚集形成致密细胞团，增强细胞间相互作用并建立局部缺氧微环境。低氧条件可激活缺氧诱导因子，对稳定成软骨表型至关重要，进而上调软骨特异性基因表达，促进细胞外基质沉积。此外，天然润滑作用可有效缓解剪切应力等外界刺激，减少基质降解酶分泌，延缓软骨退变。基于以上特征，工程化仿生软骨干细胞生态位有望成为关节软骨再生的革新策略。综上，HCL水凝胶微环境体系主要围绕两个核心科学问题展开：一是探究在HAMA水凝胶体系中引入Ⅰ型胶原（COL1）能否诱导间充质凝集并构建缺氧微环境，进而促进成软骨分化；二是考察复合脂质体能否模拟类滑膜微环境并提升成软骨分化效率。实验证实，该仿生软骨HCL水凝胶干细胞生态位可有效促进间充质凝集、实现超低摩擦润滑，并在小鼠骨软骨缺损模型中取得了理想的关节软骨再生效果。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001985?via%3Dihub