越来越多的研究证据强调，微生物群与免疫系统的相互作用在机体健康及疾病发生发展中具有重要意义；同时，研究已证实细菌来源的小分子代谢物以及肽、蛋白质等大分子，是极具前景的治疗策略。

2026年3月23日，中国科学院微生物研究所王军、宋默识、刘龙超共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Identifying Cytokine Motif-Containing, Immunomodulatory Bacterial Proteins in Human Gut Microbiome”的研究论文。研究通过隐马尔可夫模型（HMM），在细菌基因组与肠道宏基因组中鉴定出一类特殊的细菌蛋白——含细胞因子基序的免疫调节细菌蛋白（CMCPs）。研究进一步发现，有8个与结直肠癌相关的CMCP在结直肠癌患者与健康对照中呈现差异富集。

将表达选定CMCP的工程化大肠杆菌Nissle1917（EcN）给予Apcmin/+小鼠后，该工程菌可选择性定植于肠道肿瘤，在原位递送功能性CMCP，并在降低肿瘤负荷的同时，激发显著的抗肿瘤免疫应答。体外实验显示，纯化的CMCP可对小鼠脾脏T细胞、骨髓来源的巨噬细胞及树突状细胞发挥调节作用。本研究结果表明，细菌编码的CMCP能够直接调控肿瘤免疫，可作为微生物群来源的候选免疫调节蛋白，进一步应用于结直肠癌的微生物组介导免疫治疗。

人体微生物组，尤其是肠道微生物组，在塑造宿主的免疫和代谢功能中发挥着重要作用，并导致许多疾病的发生和发展。复杂的肠道微生物群产生多种代谢产物，调节免疫反应和炎症。另一方面，来自微生物的大分子物质同样具有高度多样性，并对宿主免疫系统产生深远影响，构成了所谓的病原相关分子模式（PAMPs）。在这些基因组中，细菌蛋白的庞大储库包含能够刺激炎症反应的蛋白质，这些可以上调在这些大分子中，庞大的细菌蛋白库包含多种功能蛋白：有的可激发炎症反应；有的可上调促癌信号通路；还有的可通过与宿主蛋白序列相似引发分子模拟，进而诱发自身免疫应答。但与此同时，微生物组也编码多种功能分子，在免疫调控、感染控制及肿瘤防治中发挥保护性作用。

随着测序数据的不断扩充与分析方法的持续优化，越来越多以往被认为仅存在于真核生物中的蛋白家族，在细菌基因组与宏基因组中被陆续发现。细菌中也发现了与宿主NOD样受体家族含热蛋白结构域（NLRP）系统类似的组分，后者参与天然免疫应答，而细菌中的同源系统可抵御噬菌体感染。细胞因子是另一类有趣的真核免疫调节蛋白，被认为仅存在于昆虫和脊椎动物中，哺乳动物中含量丰富。它们通过复杂的信号通路调控先天免疫和适应性免疫，以及细胞生长、分化和死亡。然而，已知病毒中存在少量细胞因子同源物病例，即病毒因子。尽管这类同源蛋白可能来源于水平基因转移，但含细胞因子基序的蛋白在微生物组中是否广泛存在，仍是一个值得深入探索的科学问题。在本研究中将细胞因子基序定义为：具有哺乳动物细胞因子特征、并与受体结合或免疫调控等关键功能域相关的保守序列或结构模式。

在细菌中鉴定出含细胞因子基序的免疫调控细菌蛋白（CMCPs），首先可为阐明肠道微生物组-宿主互作在免疫调控与疾病发生中的作用提供重要依据，从而完善现有关于微生物分子影响宿主健康的理论体系。这类CMCPs将极大拓展生物医学工程可用的蛋白资源库。类似的细菌递送系统若与不同细胞因子或免疫检查点抑制剂（ICI）联用，有望在自身免疫病、代谢性疾病及肿瘤等更广泛疾病领域实现应用。然而，许多人类细胞因子在细菌中表达时存在诸多障碍。作为一种潜在解决方案，CMCPs既保留免疫调控活性，又天然适配细菌表达系统，理论上可缓解上述问题，助力基于细菌的免疫治疗研发。

细菌基因组中CMCP的发现与分布（摘自Advanced Science ）

本研究构建了基于精心比对的细胞因子比对的隐马尔可夫模型（HMM），从而系统识别具有这些功能相关特征的细菌蛋白。利用该模型，研究在细菌基因组与人体肠道宏基因组中挖掘 CMCPs，并进一步筛选出在健康人群与结直肠癌（CRC）患者宏基因组中差异富集的 CMCP 群。从候选分子中选取代表性 CMCP 进行体内实验：利用可定植于肿瘤的益生菌 EcN 递送 CMCP，在 Apcmin/+小鼠模型中显著增强抗肿瘤免疫应答并降低肿瘤负荷。体外实验中，共 4 个 CMCP 实现异源表达，并表现出明确的免疫调控活性。上述结果表明，CMCPs 在结直肠癌免疫治疗中具有良好应用前景。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202520332