破解T细胞“能量分配”之谜！《Cell》揭示半胱氨酸如何分两路决定免疫细胞的杀伤与增殖

2026-04-03 17:27
来源：医药资讯网
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目前对于获取的营养物质是如何分配到不同的细胞内途径中，以及这些不同的命运如何支持 T 细胞中不同的功能这一问题的研究还很有限。

2026年3月31日，约翰斯·霍普金斯大学Erika L. Pearce团队在Cell 在线发表题为Sulfur partitioning from cysteine controls T cell proliferation and effector function的研究论文，该研究发现，CD8+ T 细胞会获取半胱氨酸，一方面将其作为谷胱甘肽（GSH）生成的底物，从而调节效应功能；另一方面将其中的硫元素用于依赖于 NFS1 的 FeS 链合成，从而支持细胞增殖。

在活化的 CD8+T 细胞中删除 NFS1 会促进细胞耗竭并抑制抗肿瘤免疫，而阻断进入 GSH 的半胱氨酸通量或强制执行 FeS 代谢则会增强对肿瘤的控制。在 T 细胞耗竭中，FeS 代谢的破坏所发挥的作用在人类肝细胞癌的数据中也得到了证实。

阐明不同细胞内途径如何利用半胱氨酸，能够实现对半胱氨酸通量的有针对性控制，以保留半胱氨酸有益作用的同时消除那些抑制功能的因素。以一种代谢物——半胱氨酸为例来说明这一概念，但很可能也适用于其他对免疫细胞功能有影响的代谢物。

另外，2026年1月21日，约翰斯·霍普金斯大学Erika L. Pearce团队在Nature在线发表题为The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS的研究论文，该研究表明，deoxyhypusine synthase（DHPS），一种介导依赖精胺的 eIF5A 翻译因子hypusine 修饰的酶，对于 RTM 的分化和维持是必需的。

在面对抗原及协同刺激时，CD8+T 细胞的激活伴随着细胞的生长、增殖以及效应功能的获得，包括细胞的杀伤能力以及干扰素（IFN）γ和肿瘤坏死因子（TNF）的表达。CD8+T 细胞对于对抗癌症和感染至关重要，但有时它们也无法控制疾病。

T 细胞反应不足可能以多种方式表现出来，例如抗原性较弱、组织浸润不佳或 T 细胞耗竭。某些癌症为何能够逃避免疫控制尚未完全明了，但通常可归因于 T 细胞功能不足。要获得适当的功能，T 细胞必须调整其代谢以支持激活、增殖和效应分子表达的需求。

氨基酸是支撑生命的基本组成部分。虽然其在蛋白质合成中的应用已得到充分证实，但单个氨基酸还具有其他关键作用，包括在能量代谢、信号传递以及维持氧化还原平衡方面的作用。9 种必需氨基酸（EAAs）是从饮食中获取的，而其余的非必需氨基酸（NEAAs）可以在体内合成。

然而，当细胞需求超过合成能力时，NEAAs 可能会变成必需的物质，此时细胞必须从细胞外来源获取这些物质。许多 NEAAs 变成必需物质的生理情况仍有待明确。

文章模式图（图源自Cell）

许多免疫代谢研究都侧重于特定营养物质的供应或早期分解代谢，而较少关注这样一个事实：单一营养物质能够参与多个细胞内途径，而每个途径可能对功能产生不同的影响。在我们之前的研究中，检测了一种真核黏菌，其在根据食物供应情况进行单细胞增殖还是多细胞发育方面存在差异。研究人员发现，由于营养限制而产生的活性氧物质（ROS）会导致半胱氨酸在抗氧化剂谷胱甘肽（GSH）中的聚集。

可用的半胱氨酸被吸入到 GSH 中，这限制了半胱氨酸硫原子在铁硫簇合成中的使用，而铁硫簇的合成支持线粒体呼吸和细胞增殖，因为许多酶，包括电子传递链（ETC）中的几种酶，都依赖于铁硫簇来发挥功能。这种在营养波动下调节的硫的聚集方式决定了细胞，进而决定了整个生物体的命运，迫使细胞从单细胞增殖转变为非增殖的多细胞聚集状态。

硫代谢机制在真核生物中高度保守，这表明存在保护硫代谢的进化压力，并且表明受硫供应影响的细胞内硫物质的差异性运输将对哺乳动物细胞产生深远的影响。基于此，研究人员着手研究硫的利用机制（硫是由蛋氨酸和半胱氨酸提供给细胞的），以及硫本身如何影响 T 细胞的功能。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00279-5