商业广告QQ
896000434
PNAS：胃癌细胞如何“吃草”变强抵抗化疗？郑州大学董子钢/朱平平等团队找到关键代谢开关，并发现它能预测化疗效果
- 2026-04-03 15:27
- 来源：医药资讯网
- 阅读：
代谢重编程是癌症进展的一个基本标志。然而，丝氨酸代谢在胃癌（GC）中的致癌机制及其对化学治疗敏感性的影响仍不明确。
2026年3月25日，郑州大学董子钢，朱平平，王梅云和Guoguo Jin共同通讯在PNAS 在线发表题为PHGDH phosphorylation mediated by WNK1 serves as a dual marker of metabolic vulnerability and responsiveness to oxaliplatin treatment的研究论文。
该研究通过整合代谢组学和13C标记的代谢通量分析，发现胃癌中丝氨酸代谢存在显著失调，这主要由磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）表达增加所驱动。从机制上讲，作者发现无赖氨酸激酶1（WNK1）在Ser349和Ser371位点磷酸化PHGDH，通过阻止泛素介导的降解来增强其酶活性和蛋白质稳定性。
在体内实验中，WNK1基因敲除小鼠表现出胃部肿瘤负荷显著减轻，同时伴有丝氨酸水平降低和氧化还原平衡破坏，这支持了WNK1–PHGDH轴的促肿瘤作用。临床数据显示，在胃癌患者队列中，PHGDH活性增强、丝氨酸水平升高以及谷胱甘肽丰度增加，与对奥沙利铂的不良反应密切相关，提示PHGDH可能作为化学治疗耐药性的潜在预测生物标志物。
综上所述，这些研究结果阐明了一条由WNK1–PHGDH驱动的丝氨酸代谢重编程轴，该轴促进了胃癌的氧化还原适应和化学治疗耐药，凸显了其作为癌症治疗中机制驱动因子和治疗脆弱性的双重价值。
代谢重编程是癌症的一个公认特征，它使肿瘤细胞能够在缺氧、营养匮乏和氧化应激等恶劣微环境因素中存活并增殖。在众多代谢通路中，氨基酸代谢已成为肿瘤生长、转移、免疫逃逸和治疗抵抗的关键调节因子。
特定氨基酸——包括天冬酰胺和支链氨基酸——已被证明能影响从表观遗传修饰到mTOR信号激活等多种致癌过程。然而，这些代谢学见解的临床转化仍然有限，靶向氨基酸代谢在癌症治疗中的潜力远未完全实现。
在非必需氨基酸中，丝氨酸在多个基础代谢过程中扮演核心角色。丝氨酸是半胱氨酸的前体，后者继发用于合成谷胱甘肽（GSH）。GSH是一种主要的内源性抗氧化剂，在清除活性氧（ROS）和维持细胞氧化还原平衡中起关键作用。
增强GSH生成是癌细胞对抗氧化应激并促进存活的常见适应性反应。多项研究表明，在临床前模型中，限制丝氨酸摄取或抑制其生物合成能显著抑制肿瘤生长并提高生存率。然而，丝氨酸代谢如何具体促进化学治疗抵抗和调节性细胞死亡，其机制尚不清楚——尤其是在胃癌中。
PHGDH Ser349/Ser371位点的磷酸化调节DNA损伤反应和奥沙利铂敏感性，可作为胃癌的潜在预测生物标志物（图片源自PNAS）
磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）是丝氨酸从头合成通路中的限速酶，在维持癌细胞快速增殖所必需的代谢中间体生成方面起关键作用。尽管丝氨酸生物合成酶PHGDH在多种癌症中过表达并与不良预后相关，但其在胃癌进展和奥沙利铂耐药中的功能作用仍不明确。
此外，PHGDH活性的上游调控及其与氧化还原适应和细胞死亡通路的整合尚未完全阐明。该领域临床转化的一个主要障碍是缺乏对PHGDH等代谢酶的翻译后修饰如何影响肿瘤行为和化疗反应性的理解。
在本研究中，作者整合代谢组学和基于13C的代谢通量分析，揭示了一种先前未被认识的机制：PHGDH磷酸化驱动的丝氨酸代谢重编程促进了肿瘤进展以及对铁死亡和奥沙利铂化学治疗的抵抗。从机制上讲，磷酸化的PHGDH增强了丝氨酸生物合成和下游抗氧化能力，有助于维持氧化还原平衡并抑制氧化性细胞死亡。
重要的是，这种代谢适应不仅促进肿瘤生长，还赋予化疗耐药性，凸显了PHGDH在胃癌中的双重致癌作用。该研究结果表明，治疗性靶向PHGDH以抑制丝氨酸合成，可能是一种有前景的策略，可使肿瘤对基于奥沙利铂的新辅助化学治疗增敏，为癌症治疗的临床干预提供了一个代谢脆弱性靶点。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2525213123
