Sci Adv：厦门大学刘超/刘刚用低温等离子体给肿瘤细胞“充电”，制成纳米“疫苗快递”，精准激活免疫系统全面攻击癌症

2026-04-03 14:27
来源：医药资讯网
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癌症免疫疗法仍受限于抗原呈递不足和免疫抑制性肿瘤微环境。

2026年3月27日，厦门大学刘超和刘刚共同通讯在Science Advances在线发表题为Cold atmospheric plasma–engineered nanovaccine with spatiotemporal sequential immunization reprograms antitumor immunity的研究论文。

该研究提出了一种基于冷大气等离子体（CAP）改造的肿瘤细胞来源免疫重编程纳米囊泡（CAPTURE）的疫苗策略，该策略整合了时空序贯免疫以增强抗肿瘤免疫。CAPTURE由经CAP预处理的肿瘤细胞构建而成，CAP通过p62介导的自噬上调主要组织相容性复合体I类表达，从而促进全谱表位抗原呈递；同时，CAPTURE表面功能化的抗CD28抗体（αCD28）通过αCD28-CD28途径提供共刺激信号，直接激活T细胞，绕过了B7-CTLA-4介导的T细胞抑制。

在时空序贯免疫作用下，CAPTURE表现出同源肿瘤靶向和淋巴结富集特性，增强了抗原呈递以激活CD8+T细胞并重塑肿瘤免疫原性。在小鼠模型中，CAPTURE实现了近乎完全的肿瘤抑制，其机制在于放大了细胞毒性T细胞应答、增加了T细胞克隆多样性并促进了CXCR3介导的肿瘤浸润。

本研究提出了一种通用的仿生纳米疫苗策略，该策略能够同时重塑T细胞免疫与肿瘤细胞免疫原性，诱导广谱免疫应答以克服免疫逃逸，为精准癌症免疫治疗提供了独特的见解和创新技术。

T细胞介导的免疫监视对于清除恶性细胞至关重要，其依赖于对主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子呈递的肿瘤特异性抗原的识别。MHC-I如同细胞的“身份证”，展示细胞内部的肽段片段，使T细胞能够检测并摧毁异常或受感染的细胞。

肿瘤通过下调MHC-I来逃避免疫监视——这是人类癌症免疫逃逸的一个标志——其驱动机制包括遗传机制（例如，MHC基因突变）和表观遗传失调，如TAP1/2抑制。这种免疫抑制性适应使肿瘤对细胞毒性CD8+T细胞不可见，导致其对检查点抑制剂、过继性T细胞疗法和传统疫苗产生抵抗。

当前的癌症疫苗在抗原选择和免疫广度方面面临挑战，例如，由于肿瘤间异质性和肿瘤内克隆进化，新抗原疫苗难以鉴定。即使鉴定出新抗原，针对有限表位的疫苗也会遭遇抗原丢失变异体的挑战，从而导致免疫逃逸。全肿瘤细胞疫苗包含广泛的抗原谱，理论上通过引发多克隆T细胞反应来克服这一限制。然而，其临床转化受到安全性问题的阻碍，包括核酸物质和残留活细胞的潜在致瘤性，以及难以标准化。

为了在广泛的抗原覆盖需求与安全性之间取得平衡，细胞来源的膜纳米囊泡（NVs）已成为一种有前景的替代方案。NVs在很大程度上模拟了肿瘤细胞的抗原复杂性，同时去除了致癌的胞质成分。传统的肿瘤NVs（TNVs）主要呈递膜结合抗原，忽略了构成大多数肿瘤抗原的细胞内表位。

这一限制制约了其引发全面T细胞反应的能力。此外，传统疫苗依赖于抗原呈递细胞（APCs）吞噬、加工和交叉呈递抗原，这是一个多步骤过程，在肿瘤微环境（TME）内容易效率低下并受到免疫抑制性干扰，凸显了对高效抗原呈递策略的需求。

模式流程图（图片源自Science Advances）

冷大气压等离子体（CAP）是一种非热电离气体，在大气压和接近室温条件下稳定运行，能够可控地产生活性氧和活性氮物种（ROS/RNS），用于调节细胞信号通路。当CAP与水溶液或生物介质相互作用时，会产生长寿命和短寿命活性物种的复杂混合物，介导多种细胞反应，包括过氧化氢（H₂O₂）、羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（·O₂⁻）和一氧化氮（NO）。新出现的证据表明，CAP处理的功能性结果紧密依赖于主导的活性物种和细胞环境。

例如，·OH已被确定为CAP诱导的抗病毒活性和肿瘤细胞焦亡的关键介质，而NO可以驱动生物膜分散。在免疫调节方面，ROS已知会影响抗原呈递机制；例如，叔丁基过氧化氢（t-BOOH）诱导的氧化应激激活NF-κB以上调MHC-I表达，免疫反应基因1（IRG1）通过ROS介导的信号转导和转录激活因子1/3（STAT1/3）通路激活来增强MHC-I水平。这些发现强调了介导CAP诱导免疫调节的特定ROS/RNS的重要性。

CAP及其衍生产物，最显著的是等离子体活化培养基（PAM）/等离子体活化液体，作为活性物种的稳定储存库，已显示出显著的抗肿瘤潜力，实现了间接和组合治疗策略。例如，经皮CAP递送已被证明可通过促进肿瘤抗原释放和T细胞反应来增强免疫检查点阻断疗法。

术后应用CAP可诱导残留肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡，触发全身性抗肿瘤免疫，并在临床前模型中提高生存率。CAP同时破坏多个癌症生存通路（如氧化还原稳态、糖酵解和增殖信号）的能力已被用于克服慢性粒细胞白血病和其他恶性肿瘤模型中的治疗抵抗。在临床前模型中，腹腔注射等离子体氧化液体显著降低了肿瘤负荷，其中过氧化氢被确定为关键效应分子。此外，将PAM与纳米材料（如紫磷纳米片）整合已实现协同抗肿瘤效应。

在此，作者提出一种CAP工程化的肿瘤细胞来源的免疫重编程NVs（CAPTURE）疫苗策略，以瓦解肿瘤免疫逃逸。作者发现，CAP处理肿瘤细胞通过一个涉及p62介导的自噬过程增强了MHC-I的表达——自噬是一种细胞“回收系统”，有助于加工和呈递更广泛的肿瘤抗原。

与仅限于展示膜抗原的传统肿瘤来源NVs不同，CAPTURE利用CAP诱导的自噬来加工和呈递更广泛的细胞内肿瘤抗原。CAPTURE表面功能化的αCD28直接向T细胞提供共刺激信号。该策略绕过了经典的B7-CD28通路。

B7分子扮演着“双刃剑”的角色：其与CD28结合激活T细胞，而与CTLA-4结合则触发STAT3磷酸化并最终抑制T细胞功能。这一设计规避了对APCs进行抗原交叉呈递的依赖，使CAPTURE能够直接结合并激活初始CD8+ T细胞，极大地提高了抗原呈递和T细胞激活的效率。

至关重要的是，作者建立了一种时空序贯免疫（SSI）策略，将皮下初免[靶向淋巴结（LN）]与静脉加强免疫（肿瘤归巢）相结合，以协调全身免疫激活和肿瘤免疫原性重塑。在临床前模型中，CAPTURE实现了近乎完全的肿瘤根除，其驱动力是T细胞克隆多样性的扩增、CXCR3介导的浸润以及TME的重编程。这项工作提供了一种广谱肿瘤疫苗配方，能够重塑T细胞的免疫力和肿瘤细胞的免疫原性，为解决肿瘤异质性和免疫耐受提供了创新的理论和技术方法。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb5894