Sci Adv：父亲的压力会影响孩子！安徽医科大学王华团队揭示父代重金属暴露通过精子m6A修饰，导致后代多代运动障碍的分子机制

2026-04-02 17:27
来源：医药资讯网
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近年来，父系起源的视角逐渐受到关注，但其在运动障碍中的作用尚不明确。

2026年3月20日，安徽医科大学王华独立通讯在Science Advances在线发表题为Brain neuronal CG9593/ANGPTL4 activation mediates paternally acquired motor disorders的研究论文。

该研究利用果蝇和小鼠模型，证实父代经历环境因素重金属应激后，其后代多代个体均表现出进行性运动功能缺陷，并伴随多巴胺能神经元丢失。跨组织RNA测序分析发现CG9593（功能上与人血管生成素样蛋白4，即ANGPTL4同源）的表达失调，从而确定CG9593/ANGPTL4是连接父代重金属应激与跨物种多代运动障碍的关键大脑效应因子。

具体而言，神经元特异性敲低CG9593可改善这些障碍，而过表达CG9593则会模拟出类似表型。机制上，精子中N6-甲基腺苷（m6A）的超甲基化通过IGF2BP1依赖的转录后调控方式，稳定了后代神经元中CG9593信使RNA的水平，进而减少突触相关蛋白DLG1的表达并损害运动神经元功能。

人群队列分析进一步证实，血清ANGPTL4水平与儿童运动评分呈负相关，且父代精子m6A水平与其重金属暴露负荷呈正相关。本研究结果确立了CG9593/ANGPTL4作为父系获得性多代运动障碍的一个进化保守性决定因子，并有望成为可药物干预的靶点。

运动障碍，包括非典型帕金森综合征、肌张力障碍和功能性运动障碍，是一类以运动控制异常为特征的神经系统疾病，主要表现为运动迟缓或运动协调障碍。近年来，全球运动障碍的患病率持续上升。研究表明，过去36年间（1985年至2021年），全球肌张力障碍的患病率已接近翻倍。

亦有报道称，功能性运动障碍的患病率约为每10万人中50例。运动障碍的主要风险因素包括环境因素和遗传影响。然而，一项双胞胎队列研究指出，遗传因素对运动障碍的贡献甚微，环境因素才是其主要决定因素。

人体与动物研究均证实，暴露于重金属这类常见环境应激源可诱发运动障碍。尽管针对运动障碍的非遗传性病因、机制及治疗已有大量研究，且过去15年间空气、土壤和水质的整体环境状况已得到显著改善，但运动障碍的发病率仍居高不下。这提示可能存在其他潜在的致病因素。

近年来，新兴的“父源性健康与疾病”概念提出，父代暴露于不良因素会增加成年子代罹患慢性疾病（如代谢紊乱、生殖障碍和神经行为障碍）的易感性。因此，为推进运动障碍的诊疗，亟需确立父源性获得性运动障碍存在的证据，并探索其潜在机制。

调控大脑发育的基因是神经网络构建与功能调节的分子基础。通过精确调控的时空表达模式，这些基因指导着神经发生、神经元分化、突触网络组装以及神经元的维持与修复等关键过程。大脑中这些基因的表达失调会破坏神经元稳态，可能导致神经系统疾病，尤其是运动障碍。

此外，值得注意的是，表观遗传修饰（包括DNA甲基化、RNA甲基化、组蛋白修饰和小非编码RNA）在改变子代基因表达以及父源性获得性表型的跨代传递中发挥着不可或缺的作用。例如，先前研究表明，父代剥夺通过改变关键大脑基因的表达，导致子代出现社交行为缺陷。然而，在父源性运动障碍的遗传中，具体涉及哪些关键基因和表观遗传调控因子，目前尚不清楚。

父系环境重金属胁迫诱导果蝇运动功能障碍的跨代遗传（图片源自Science Advances）

本研究首先建立了父代环境重金属应激的多代果蝇和小鼠模型，以探究运动障碍的父源性起源。随后，基于RNA测序及大脑神经元中特定基因的敲低/过表达（OE），作者鉴定出进化上保守的基因CG9593（其功能与人类血管生成素样蛋白4[ANGPTL4]同源）对父源性运动功能损害的发生至关重要。

作者还在基于人群的队列研究中验证了血清ANGPTL4水平与运动能力之间的关联。最后，通过进一步的体内实验和人群分析，作者阐明了上游N6-甲基腺苷（m6A）修饰和下游DLG1在环境应激下CG9593/Angptl4介导的父源性获得性运动功能衰退中的机制作用。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea8321