顺铂（Cisplatin, Cis）是一种铂（Pt）配位复合物，其强效抗癌作用首次得到证实后，于1978年获美国食品药品监督管理局批准使用。然而，顺铂治疗引起的全身毒性可导致癌症患者出现严重不良反应，显著限制了其临床疗效。目前，研究重点集中于开发新方法以降低顺铂的全身副作用并提升癌症治疗的效力。

靶向递送是抗癌药物研发中一个高度活跃的领域，其展现出两大优势：选择性递送至肿瘤细胞以及减少对正常组织的损伤。目前已开发出多种靶向纳米载体，通过载体配位或直接包封的方式负载顺铂，典型实例包括脂质体、胶束和纳米凝胶等。此外，能够在肿瘤微环境（TMEs）下（如酸性pH响应性递送）被激活的顺铂递送系统，可进一步提高选择性化疗毒性并减少全身副作用。

除了改进顺铂递送策略外，将顺铂化学治疗与其他治疗模式联合应用也已被广泛探索，以期改善抗癌效果。一个典型的益处是，增加光疗等额外治疗模式可通过光导向的细胞杀伤促进肿瘤消融，从而可能降低顺铂用量并减少副作用。光热治疗（PTT）通过光热转换剂（PTAs）在近红外（NIR）激光照射下将光能转化为热能，实现肿瘤热消融，因而受到极大关注。

然而，PTT常因热量分布不均及肿瘤耐热性而无法实现完全根除。鉴于化疗与PTT具有互补和协同效应，将PTT与化疗联合被视为解决这一问题的可行策略。关于顺铂化疗与PTT的联合，经典策略是将顺铂或其前药与PTA（如MnO₂纳米片、金纳米棒等）进行整合。尽管靶向多功能纳米载体联合PTT与顺铂化疗具有抗肿瘤优势，但仍需合理设计以平衡顺铂的治疗效力、PTT效率及潜在的非特异性毒性。

模式机理图（图片源自Science Advances）

作为一种化疗药物，顺铂主要通过结合DNA发挥其细胞毒性作用。它主要与DNA双螺旋大沟中鸟嘌呤和腺嘌呤的N7位点结合，形成具有细胞毒性的顺铂-DNA（Cis-DNA）加合物。值得注意的是，顺铂还可通过配位和氢键与DNA骨架的磷酸基团发生非共价相互作用（Pt-phos相互作用）。

基于此过程，Pt-phos相互作用已被用于合成铂-焦磷酸前药（PT-112）、利用顺铂和骨靶向植酸构建自组装纳米药物，以及将顺铂负载至作为PTA的黑磷纳米片中。此外，Pt-phos相互作用在酸性条件下会减弱，而酸性环境正是肿瘤微环境及细胞内溶酶体的关键特征。上述制剂策略虽明显促进了顺铂治疗，但也凸显了利用Pt-phos相互作用直接构建兼具癌症靶向与PTT/化疗协同作用纳米载体的巨大潜力。

透明质酸（HA）是一种来源于哺乳动物细胞胞外基质的天然多糖，可特异性靶向在不同癌细胞表面过表达的CD44。此外，HA含有高密度羧基，可用于顺铂配位，从而同时实现顺铂负载与纳米凝胶构建。此前，作者已报道了一系列顺铂交联的HA纳米凝胶，用于在不同肿瘤中实现CD44靶向治疗。

本研究受顺铂DNA结合过程中涉及的Pt-phos相互作用启发，提出了一种用于协同PTT/化疗的肿瘤靶向HA/PtP纳米凝胶。该纳米凝胶通过HA、顺铂及磷酸基团［由磷酸盐缓冲液（PB）提供］的自组装合成。Pt-phos结构在纳米凝胶内的限域作用使HA/PtP在近红外区具有强吸收和优异的光热性能。

HA的肿瘤靶向能力使HA/PtP纳米凝胶能够在肿瘤部位高效蓄积。同时，Pt-phos相互作用在酸性pH下可逆，导致纳米凝胶在肿瘤微环境中分解并释放顺铂，从而实现pH响应性化学治疗。本研究证明了化疗药物顺铂在保留其固有抗肿瘤效力的同时，可直接转化为功能性PTA。

随后，作者在小鼠乳腺癌异种移植模型中验证了HA/PtP的协同PTT/化疗疗效。此外，利用MC38结直肠腹膜转移模型，将其肿瘤抑制性能与腹腔热灌注化疗（HIPEC）——一种依赖腹腔灌注加热顺铂的临床批准方案——进行了比较。

鉴于HA/PtP系统的靶向递送能力和pH响应特性，作者系统评估了其相对于游离顺铂的减毒效果，重点关注肾毒性，因为肾脏是顺铂诱导毒性的主要受累器官。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adz7615