结直肠癌（CRC）是全球范围内最常见的癌症之一，据估计，在 2022 年有超过 192 万例新发病例和 90.3 万人死亡，其发病率位居第三，死亡率位居第二。大多数 CRC 患者的主要死因是远处转移，包括淋巴结、肝脏、肺部和腹膜转移，5 年生存率低于 20%。目前，治疗 CRC 的常用策略包括多模式联合疗法，包括手术、放疗和化疗；然而，复发和转移的发生率仍然很高。

近年来，免疫疗法在癌症治疗中显示出巨大潜力，但只有少数具有微卫星不稳定性高或缺陷性错配修复的强免疫激活型 CRC 患者能从中受益。因此，阐明 CRC 细胞如何抑制免疫微环境并逃避免疫监视的潜在机制，以及开发这些基于靶点的策略，对于提高各类 CRC 患者的无进展生存率具有关键意义。

脂质代谢的重新编程以及环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激器（STING）信号通路的重新激活与癌症的发展有关。然而，脂肪酸代谢是否以及如何调节结直肠癌（CRC）中的 cGAS-STING 通路仍需进一步阐明。

2026年3月26日，陆军军医大学缪洪明及西南医科大学向远彩共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Short-chain acyl-CoA dehydrogenase initiates mtDNA demethylation and leakage to fuel antitumor immunity in colorectal cancer的研究论文，该研究发现结直肠癌细胞中短链酰基辅酶 A 脱氢酶（ACADS）存在异常缺失，并且与人类患者的癌症进展相关。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

该研究进一步揭示，ACADS 的缺失通过协调 cGAS-STING 信号通路依赖性免疫抑制性肿瘤微环境（TME）在小鼠异种移植模型和 AOM/DSS 诱导的结直肠癌模型中促进了结直肠癌的进展。从机制上讲，ACADS 缺失通过非代谢方式抑制了 cGAS-STING 信号通路，从而抑制了线粒体 DNA 的泄漏。

ACADS 与线粒体 DNA 甲基化酶 1（mito-DNMT1）结合并抑制其依赖于线粒体 DNA 的甲基化，从而稳定线粒体 DNA 并抑制其泄漏。对 mito-DNMT1 的遗传和药理学调节恢复了 ACADS 对线粒体 DNA 泄漏、cGAS-STING 信号通路以及结直肠癌进展的调控作用。

重要的是，在结直肠癌患者中发现了 ACADS、mito-DNMT1 和 STING 信号通路与免疫肿瘤微环境之间存在强烈的关联。此外，研究人员筛选并确定了一种古老的药物——Hypericin（金丝桃素），它是一种与 ACADS 结合的化合物，能够上调 ACADS 的表达。Hypericin的治疗可以模拟 ACADS 过表达所调控的通路，最终改善免疫肿瘤微环境并抑制结直肠癌的生长。

这些发现揭示了一个此前未被发现的 ACADS/mito-DNMT1 复合物，它将脂肪酸代谢重编程与 mtDNA 甲基化以及 cGAS‒STING 信号依赖性抗肿瘤免疫联系起来。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02675-8