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Adv Sci：一吸治多病！南方科技大学李亮等团队开发吸入式肺靶向疗法，对细菌/病毒肺炎及肺纤维化均显示疗效
- 2026-03-31 15:27
- 来源：医药资讯网
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肺部感染与肺纤维化至今仍是难治性疾病，原因在于现有治疗多针对单一通路干预，而非同时调控炎症、屏障完整性与组织重塑这一相互关联的轴系。
2026年3月23日，南方科技大学李亮、中山大学樊韵平、新加坡南洋理工大学Nguan Soon Tan共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为Inhaled Angiopoietin-Like 4 Antisense Oligonucleotide Therapy for Lung Injury and Fibrosis的研究论文。
本研究表明，通过吸入给药、靶向肺部的血管生成素样4反义寡核苷酸（Angptl4-ASO），可同时缓解感染性与纤维化性肺部疾病。在细菌性和病毒性肺炎的小鼠模型中，Angptl4-ASO减少炎症细胞浸润，保护肺泡结构，并增强宿主防御能力。在博莱霉素诱导的肺纤维化模型中，该治疗可降低Ashcroft纤维化评分、减少胶原沉积并抑制α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达，显示出对急性与慢性肺损伤均具有广谱疗效。
比较转录组学分析显示，不同模型呈现出特征性应答：肺炎模型主要表现为免疫与氧化应激通路改变，而纤维化模型则以细胞外基质（ECM）重塑通路变化为主；但近半数差异表达基因汇聚于一个由ANGPTL4共同调控的核心网络，该网络连接了缺氧、炎症、凋亡及应激应答程序。
这一保守的调控特征提示：无论初始损伤因素如何，ANGPTL4均作为损伤修复的核心调控因子发挥作用。机制上，Angptl4-ASO通过协同调控紧密连接与糖蛋白通路增强上皮屏障完整性。对Cy5标记的Angptl4-ASO进行活体动态追踪证实，该药物主要滞留于肺部，在144小时观察期内持续定位于肺组织，且全身扩散极少。
综上所述，本研究结果表明，吸入式ANGPTL4-ASO可作为一种宿主导向、多轴调控的治疗策略，同时针对多种肺部病理进程中共性与情境特异性驱动因子发挥作用。
急性肺损伤（ALI）及其严重结局-肺纤维化，是重症监护领域面临的重大临床难题。这类疾病常由呼吸道感染引发，本质上体现了病原体诱导的炎症反应与组织重塑之间的动态相互作用。机会致病菌在医院获得性感染中尤为常见，可进一步加重ALI 与纤维化；对于因机械通气、创伤或既往病毒感染导致气道已有损伤的患者，这种影响更为显著。在这类高危患者中，铜绿假单胞菌感染常引发急性肺炎与脓毒症，导致炎症性损伤持续恶化。
近期研究表明，血管生成素样 4（ANGPTL4）可作为ALI 与纤维化的重要生物标志物及治疗靶点。ANGPTL4 水平升高与肺炎、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）乃至新冠肺炎的重症结局密切相关，提示其在疾病进展中发挥关键作用。其独特结构使其在脂质代谢、血管生成及炎症调控中发挥多种功能。在功能上，ANGPTL4可通过限制脂肪酸摄取并调节IL-6 等介质，缓解饱和脂肪酸驱动的炎症应激，凸显其在炎症肺组织中的治疗价值。
临床数据显示，重症肺炎与 ARDS 患者体内ANGPTL4 水平较健康人群可升高十倍以上。流感大流行相关的高通量 RNA 测序及新冠肺炎多器官蛋白质组研究均证实ANGPTL4 显著上调，且与静脉血栓栓塞发生率升高、死亡率增加等不良临床结局相关，在流感及脂多糖诱导的肺损伤等多种实验模型中，ANGPTL4表达均显著升高，并与肺损伤加重及向慢性病变进展的趋势一致。
综上，上述证据表明，ANGPTL4是感染性与纤维化性肺损伤进程中的核心调控分子。但该领域仍存在两个关键问题：缺乏宿主导向、肺部靶向的干预手段，难以同时调控炎症、保护上皮/血管屏障并阻断纤维化重塑；难以在病变组织中精准调控ANGPTL4，同时不干扰其在生理状态下的保护性功能。基于RNA的治疗为前进提供了道路。
ANGPTL4 在人肺纤维化组织中的表达及其在小鼠模型中的治疗效应（摘自Advanced Science）
为填补这一研究空白，本研究在感染诱导的ALI模型与博莱霉素诱导的肺纤维化模型中系统探究了靶向ANGPTL4的ASO治疗效果。研究提出假说：通过靶向抑制ANGPTL4，可同时减轻病原体诱导的炎症反应，并阻断肺纤维化进程。该策略有望为ALI及其并发症提供比现有疗法更全面的解决方案，从而革新临床治疗模式。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202501909
