多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最侵袭性的颅内肿瘤之一，其特征是预后较差且复发率较高。目前，GBM的标准治疗是手术切除，随后进行辅助放疗和联合化疗。然而，由于肿瘤细胞会广泛浸润邻近的正常脑实质，难以实现完全手术切除。因此，临床上亟需更精准、更有效的GBM 治疗策略，而这一需求目前仍未得到满足。

基于铁死亡的肿瘤治疗策略因其巨大潜力而备受关注。但铁死亡会受到两种关键分子的负向调控：一种是定位于胞质与线粒体的谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），另一种是定位于线粒体内膜、含铁的黄素依赖型酶-二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）。在GBM中，GPX4作为铁死亡的核心调控分子，可将毒性脂质过氧化物还原为无毒的脂质醇。胶质瘤患者体内GPX4表达水平显著上调，同时GPX4过表达会促进GBM产生铁死亡耐药。

通过基因敲除或药物抑制GPX4，均可诱导GBM细胞发生铁死亡。然而，仅抑制GPX4往往无法彻底清除肿瘤，原因是存在代偿性耐药通路。DHODH是嘧啶从头合成通路的关键酶，可通过不依赖于GPX4的机制强效抑制铁死亡。DHODH在GBM中表达升高，且与肿瘤细胞增殖及耐药密切相关。抑制DHODH同样可高效诱导铁死亡，有效抑制肿瘤细胞增殖。因此，同时靶向胞质（GPX4）与线粒体（DHODH）抗氧化系统的双靶点策略，有望克服肿瘤代偿性耐药，最大限度诱导GBM发生铁死亡。

血脑屏障是GBM治疗的另一大主要障碍，严重阻碍治疗药物的渗透。为攻克这一难题，研究者开发了多种新型修饰策略。其中，GBM来源细胞膜（CM）包覆凭借其天然的肿瘤靶向能力与仿生特性展现出突出优势。Wang等成功构建了一种仿生乏氧响应型RNAi纳米药物（poly(MIs)/PTX@PEI/siPGK1@CCM），可高效穿透血脑屏障并特异性富集于GBM病灶部位。

此外，响应性释药系统也可提升药物的精准治疗效果。二氧化锰（MnO₂）是一种肿瘤微环境（TME）响应型无机材料，可被肿瘤微环境中的谷胱甘肽（GSH）还原为锰离子（Mn²⁺）并释放包载的治疗药物；Mn²⁺可催化过氧化氢产生毒性羟基自由基（・OH），从而实现化学动力学治疗（CDT）。

MHL@M的制备和处理机制示意图（摘自Advanced Science）

基于以上问题，本研究构建了一种仿生多功能纳米递送系统——空心介孔二氧化锰-氯化血红素-来氟米特@细胞膜纳米粒（MHL@M），该系统由空心介孔二氧化锰（H-MnO₂）、氯化血红素、来氟米特及GBM细胞膜组成，旨在实现GBM协同治疗。细胞膜赋予MHL@M血脑屏障穿透能力与GBM同源靶向性，提升其在肿瘤细胞/组织中的富集量。

作为响应单元，H-MnO₂可通过消耗肿瘤微环境中高表达的GSH被还原为Mn²⁺，下调GPX4并激活化学动力学治疗。氯化血红素可进一步降低GPX4表达，并提供亚铁离子（Fe²⁺）触发铁死亡。来氟米特作为特异性DHODH抑制剂，可增强铁死亡效应。实验结果表明，MHL@M通过高效激活铁死亡实现了优异的GBM治疗效果。该仿生纳米平台的创新性设计为临床干预策略的开发提供了新思路。