Hepatology：肝脏“守护者”被发现！首都医科大学尤红团队揭示肝星状细胞另一面：分泌ECM1蛋白维持稳态，靶向需谨慎

2026-03-31 12:27
来源：医药资讯网
阅读：

肝星状细胞（HSC）的活化是肝纤维化的核心环节，但新近证据提示HSC亦具有稳态维持功能。

2026年3月19日，首都医科大学尤红独立通讯在Hepatology 在线发表题为ECM1 produced by hepatic stellate cells serves as gate keeper of liver homeostasis in hepatic fibrosis的研究论文。

该研究比较了HSC在实质性损伤（四氯化碳诱导）与代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH；胆碱缺乏高脂饮食诱导）模型中的作用，旨在识别可维持HSC稳态功能的治疗靶点。结果显示，在纤维化活跃期，对Lrat-iDTR小鼠进行可诱导的HSC消融。通过多参数分析评估HSC在两种已建立的纤维化模型中的作用，重点阐明肌成纤维细胞的细胞来源以及再生与胆管反应的改变。人类活检组织的RNA测序数据验证了相关机制。

在CD-HFD模型中，HSC消融不仅加剧了MASH，还导致来源于PDGFRα⁺门静脉成纤维细胞的α-SMA⁺肌成纤维细胞增多，损害了肝细胞功能（代谢分区与再生），并增强了胆管反应。相反，在CCl₄模型中，HSC消融减轻了纤维化，且不影响肝脏再生或代谢分区。

引人注目的是，与CCl₄诱导的纤维化不同，在MASH相关的HSC中，85.5%的静息态HSC富集基因仍保持上调。RNA测序及后续体内研究鉴定出细胞外基质蛋白1（ECM1）是HSC静息态的主调控因子，HSC特异性过表达ECM1可抑制CCl₄诱导的纤维化。在人类活检组织（MASH、乙型肝炎病毒、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎）中，ECM1表达水平与纤维化分期呈负相关。

综上，HSC的功能具有疾病背景依赖性：在伴有中度炎症的MASH中，HSC主要发挥维持稳态的作用；而在CCl₄诱导的大规模损伤中，活化的HSC则促进纤维发生。ECM1能强制维持HSC静息态并促进纤维化消退。基于广泛HSC消融的抗纤维化疗法可能有害。

纤维化疾病约占全球死亡率的45%，但目前尚无临床批准的抗纤维化疗法。在各类纤维化疾病中，肝脏纤维化——作为慢性肝病的病理标志——是由细胞外基质（ECM）的过度沉积所驱动，这一过程对临床进展具有决定性影响。

肝星状细胞（HSCs）是此过程的核心，它们是肝脏常驻的非实质细胞，在纤维化、修复和免疫中发挥明确作用。在健康肝脏中，HSCs处于静息状态，通过与肝细胞、胆管细胞、库普弗细胞和肝窦内皮细胞（LSECs）的通讯来维持组织稳态。

在慢性损伤下，HSCs被激活，转化为具有收缩、促炎和ECM重塑特性的肌成纤维细胞（MF）样细胞。这些活化的HSCs聚集于损伤部位，分泌过量的纤维状胶原蛋白（主要为I型和III型）及众多其他ECM分子，并协调ECM的动态变化。鉴于HSCs在肝纤维化发生中的关键作用以及多种促纤维化通路的发现，它们已成为抗纤维化干预的主要治疗靶点。

HSCs已被深入研究的“激活-可逆性”范式——涵盖激活、纤维化发生和潜在的细胞凋亡——为开发靶向HSC的治疗策略提供了合理框架。然而，尽管在啮齿类动物模型中针对HSC相关受体、细胞因子、趋化因子和ECM分子的临床前策略显示出前景，但至今无一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，这凸显了关键的转化鸿沟。

这一转化鸿沟可归因于多个因素。首先，单细胞RNA测序揭示了HSCs的异质性，突显了它们在肝脏生理和病理中的多样化功能。其次，纤维化的消退涉及除ECM降解外的多层面过程，包括肝细胞功能恢复、肝脏结构重建和血管异常逆转。因此，全面理解这些不同的功能对于设计能够选择性抑制HSCs致病性活动、同时保留其修复功能的疗法至关重要。

造血干细胞（HSC）耗竭加剧MASH及纤维化（图片源自Hepatology）

在本研究中，作者利用卵磷脂-视黄醇酰基转移酶-Cre诱导型白喉毒素受体（Lrat-iDTR）转基因小鼠，实现了可诱导且持续的HSC特异性清除，并系统评估了它们在两种不同肝纤维化模型中的作用：胆碱缺乏高脂饮食（CD-HFD）诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），以及四氯化碳（CCl₄）驱动的毒素性实质纤维化。引人注目的是，HSC清除加剧了MASH及其相关纤维化。

因此，作者首先系统性地考察了其他潜在的ECM贡献细胞，包括门静脉成纤维细胞以及非成纤维细胞来源（如内皮细胞和骨髓来源的单核细胞）。同时，作者评估了LSECs介导的肝窦毛细血管化/血管生成，以及巨噬细胞浸润/极化。

最后，作者评估了HSC清除对肝细胞和胆管细胞相关过程的影响，包括代谢分区、再生和胆管反应。这与在侵袭性CCl₄模型中观察到的纤维化减轻形成对比。关键的是，作者发现HSC来源的ECM1对于维持HSC静息状态和促进纤维化消退至关重要。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001715