肿瘤本身是内在炎症性疾病，其炎症性质不仅源于恶性转化，还推动肿瘤进展和免疫逃避。近十年来，研究者广泛探索了利用炎症微环境的策略以提升药物的肿瘤选择性递送，最终增强药物在肿瘤内的富集并提高治疗精准度。然而，这类策略的疗效往往受限于肿瘤固有的异质性与炎症水平偏弱，尤其在免疫细胞浸润较低的免疫“冷”肿瘤中效果更不理想。

近年来，仿生纳米平台的进展，利用自然的归巢能力和免疫规避特性，成为靶向肿瘤治疗的有前景工具。部分基于中性粒细胞膜伪装的递送系统，能够利用肿瘤炎症驱动的趋化作用进一步增强肿瘤归巢，展现出良好的应用前景。但这类仿生载体的疗效在低炎症活性肿瘤中仍受限制，因为其趋化靶向高度依赖炎症信号。在这类肿瘤中，炎症水平不足会显著降低靶向效率，进而影响炎症依赖型治疗策略的最终效果。

为突破这一瓶颈，动态调控肿瘤炎症水平以创造新的结合位点、进一步提升纳米颗粒在肿瘤部位的富集，已成为亟待解决的关键问题。焦亡（pyroptosis），即焦亡性细胞死亡，是一种强炎症性的程序性死亡方式，已成为极具潜力的肿瘤治疗新策略。

焦亡可引发细胞膜快速破裂，并释放促炎细胞因子与损伤相关分子模式（DAMPs），从而将免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，增强抗肿瘤免疫应答。焦亡的一个关键诱因是细胞内Ca²⁺超载，其可破坏细胞稳态并激活负责形成膜孔的Gasdermin 家族蛋白。

然而，当前基于 Ca²⁺的策略难以维持有效的胞内钙超载，主要原因是细胞存在快速排出多余钙离子的自我调节机制。上述挑战凸显了研发新型策略的必要性：通过维持胞内钙超载以放大Ca²⁺介导的焦亡，进而强化肿瘤微环境中的炎症信号并增强免疫激活。

示意图：炎症增强型中性粒细胞仿生纳米系统实现自我强化的肿瘤靶向与焦亡激活，进而发挥强效抗肿瘤免疫作用（摘自Advanced Science）

本研究提出一种自我强化型纳米治疗策略，通过钙应激诱导焦亡，在肿瘤局部放大炎症反应，从而激活抗肿瘤免疫并提升治疗效果。该工程化纳米系统以生物相容性优异的磷酸钙（CaP）纳米颗粒为核心，其可在酸性溶酶体中降解释放Ca²⁺，启动胞内钙离子蓄积；同时共负载钙通道抑制剂钌红以破坏胞内钙稳态；外层包裹中性粒细胞膜囊泡，最终构建得到RC@NMVs。

被细胞摄取后，RC@NMVs在酸性溶酶体环境中溶解并释放 Ca²⁺；同时钌红抑制细胞钙调节通道，破坏钙稳态并诱导钙超载。

这种双重机制协同实现持续性胞内 Ca²⁺超载，高效激活 Gasdermin 介导的细胞焦亡。焦亡性炎症死亡进一步释放 DAMPs 与促炎细胞因子，放大局部肿瘤炎症；并借助中性粒细胞膜的炎症响应性趋化特性，促进后续给药的 RC@NMVs 向肿瘤募集并富集。

体外实验证实该纳米系统可引发强烈的焦亡效应与免疫激活；体内结果则显示其肿瘤富集显著增强、肿瘤抑制效果突出，并能诱导持久的免疫应答，有效抑制肿瘤复发与转移。本研究提出了一种仿生炎症放大策略，为突破免疫“冷”肿瘤的治疗局限提供了极具前景的新思路。