禁食与摄食是一种内源性生物节律，能够同步每日的生理周期。由食物摄入限制引起的细胞反应改变被称为“禁食生理学”。近年来，禁食或模拟禁食的饮食方案因其在增强胰岛素敏感性、减轻炎症及促进细胞修复方面的潜在优势，可能成为肥胖、糖尿病、癫痫和癌症的有效干预手段，因而受到关注。

然而，禁食可能加剧衰弱个体甚至健康成年人已有的营养缺乏。因此，深入理解禁食期间稳健而复杂的代谢变化（目前尚未完全阐明），对于确保禁食或模拟禁食饮食的安全应用以及实现有效的治疗实施至关重要。

肝脏通过调节肝内葡萄糖、脂肪和氨基酸代谢以维持生理能量与血糖稳态，在协调禁食-摄食转换中处于核心地位。在禁食及长期饥饿期间，肝细胞发生多方面的代谢重编程，包括：1）重塑葡萄糖流向，从糖酵解利用转变为通过糖原分解（短期）和糖异生（长期）产生葡萄糖；2）优先进行脂质氧化，其中游离脂肪酸（FFAs）成为生成三磷酸腺苷（ATP）和酮体的主要燃料来源，或被酯化为甘油三酯（TGs）储存在脂滴（LDs）中，即所谓的禁食诱导性脂肪变性；3）动员氨基酸储备，蛋白质分解产生的氨基酸或作为糖异生前体，或进入三羧酸循环进行回补反应。

然而，协调这些相互依赖的代谢重编程过程的精确机制仍未完全阐明。

作为一种高耗能过程，糖异生需要净水解ATP/GTP以克服热力学障碍。依赖ATP/GTP的糖异生途径包含四种催化不可逆反应的独特酶，以及与糖酵解共享的六种催化可逆反应的保守酶。小鼠肝脏中任一不消耗ATP/GTP的不可逆反应催化酶——葡萄糖-6-磷酸酶（G6pc）或果糖二磷酸酶1（Fbp1）的缺陷，均会导致其空腹血糖水平显著降低。然而，小鼠肝脏中任一消耗ATP/GTP的不可逆反应催化酶——磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（Pck1）或丙酮酸羧化酶（Pc）的缺陷，其空腹血糖水平却与野生型相当。

尽管对血糖水平的影响不同，但四种独特酶中任一酶的肝脏缺陷均伴随禁食期间肝脏脂肪变性的加剧，这表明肝脏糖异生受损导致了葡萄糖与脂质通路之间的代谢重编程。然而，催化可逆反应的酶是否同样参与禁食期间的能量稳态和血糖稳定，目前尚不清楚。

模式机理图（图片源自Cell Death & Differentiation）

甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）催化糖异生和糖酵解中耗能与非耗能过程分支点的一个可逆反应，是葡萄糖代谢的有力调节因子。此外，GAPDH也是一种具有多重功能的兼职蛋白，包括抑制细胞内囊泡运输以维持细胞能量稳态，以及参与DNA损伤修复，因此在神经退行性疾病和肿瘤发生中扮演重要角色。尽管对GAPDH在应激适应与疾病中的多方面作用已有数十年研究，但其在正常生理中的基本功能仍出人意料地尚未明确。

本研究构建了肝细胞特异性Gapdh敲除（GapAlb）小鼠，并探究了其在自由摄食、禁食及生酮饮食喂养条件下的表型。与野生型对照相比，GapAlb小鼠在隔夜禁食后血糖水平相当，但通过增加PA-DAG（磷脂酸-甘油二酯）轴加剧了肝脏脂质积累。

通过广靶向代谢组学分析，作者发现GapAlb小鼠在禁食期间将糖异生的底物从丙酮酸转换为甘油以维持血糖；同时，在禁食及生酮饮食喂养期间，GapAlb小鼠肝脏氨基酸水平降低，特别是丝氨酸和甘氨酸。此外，补充丝氨酸或敲低Lipin1（一种参与甘油二酯合成的磷酸水解酶）均能在禁食和/或生酮饮食喂养条件下挽救GapAlb小鼠的肝脏脂质积累。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01706-9