Cell Death & Differ：中山大学贝锦新/罗春玲团队揭示EBV驱动鼻咽癌转移新机制

2026-03-30 15:27
来源：医药资讯网
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爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV）是鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）发病机制中一个关键的表观遗传调控因子，其主要通过涉及DNA甲基化和组蛋白修饰的明确机制发挥作用。然而，RNA修饰，特别是RNA 5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，m⁵C），在EBV驱动的鼻咽癌进展中的作用尚不清楚。

2026年3月18日，中山大学贝锦新和罗春玲共同通讯在Cell Death & Differentiation 在线发表题为Epstein-Barr virus drives nasopharyngeal carcinoma metastasis via RNA m5C modification of ICAM-1 mediated by NSUN2 and YBX3的研究论文。

该研究对鼻咽癌细胞进行了RNA亚硫酸氢盐测序（RNA-Bis-seq），观察到EBV感染后RNA m⁵C水平整体升高。值得注意的是，EBV感染通过潜伏膜蛋白1（LMP1）介导的核因子κB（NF-κB）信号通路激活，上调了已知的RNA m⁵C甲基转移酶（“写入器”）NSUN2的表达，从而导致RNA m⁵C水平升高。

功能实验证实，NSUN2通过其RNA m⁵C催化活性显著增强鼻咽癌细胞的迁移和转移能力。此外，作者发现YBX3作为一种新型的RNA m⁵C结合蛋白（“读取器”），在EBV感染时同时被上调。机制上，NSUN2催化了细胞间黏附分子-1（ICAM-1）上的m⁵C修饰。

继发地，YBX3特异性识别该修饰位点，通过其冷休克结构域与多聚腺苷酸结合蛋白C1（PABPC1）相互作用并招募后者，从而增强ICAM-1的翻译。一致地，过表达ICAM-1可有效挽救由NSUN2敲低引起的转移缺陷。此外，作者在鼻咽癌组织中观察到NSUN2、YBX3和ICAM-1的表达水平呈显著正相关，且它们的表达与肿瘤进展和不良预后密切相关。

综上所述，该研究结果揭示了RNA m⁵C修饰在EBV相关鼻咽癌进展中的关键作用，阐明了LMP1/NSUN2/YBX3/ICAM-1信号级联通路，并提示该调控轴是鼻咽癌的潜在治疗靶点。

鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽部的上皮性恶性肿瘤，在中国南方和地中海非洲地区发病率尤为显著。其发病机制涉及爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）感染、遗传易感性和环境因素之间复杂的相互作用。全球每年约有12.9万例新发鼻咽癌病例，其中超过90%与EBV感染密切相关。

尽管EBV与鼻咽癌的关联已得到广泛证实，例如肿瘤内存在EBV来源的组分以及鼻咽癌患者血浆EBV DNA水平升高，但EBV促进鼻咽癌进展的确切致癌机制仍未完全阐明。

RNA 5-甲基胞嘧啶（RNA m5C）是一种重要的转录后修饰，主要存在于真核生物RNA中，影响mRNA稳定性、翻译效率和核输出等关键生物学过程。m5C修饰主要由NOL1/NOP2/sun（Nsun）家族成员甲基转移酶和DNA甲基转移酶2（DNMT2）催化，这些酶统称为RNA m5C“写入器”，而TET家族酶则作为m5C去甲基化酶。

甲基化后，m5C修饰的转录本被特定的RNA结合蛋白（即“读取器”）识别，这些读取器继发介导多种下游细胞效应。RNA m5C修饰的失调已越来越多地与包括肺癌、胃癌、膀胱癌和鼻咽癌在内的多种癌症的发生发展相关。例如，在鼻咽癌中，RNA m5C读取器ALYREF通过以m5C依赖的方式稳定NOTCH1 mRNA来促进转移。

新出现的证据也强调了EBV感染与RNA修饰（尤其是N(6)-甲基腺苷（m6A））在EBV相关恶性肿瘤中的显著关联。例如，m6A读取蛋白YTHDF1通过促进EBV RNA降解来抑制EBV复制，而m6A去甲基化酶FTO通过m6A-FOS-IGF2BP1/2轴促进EBV相关胃癌（EBVaGC）的转移和侵袭。

最近研究发现，EBV编码的非编码RNA EBER1会发生m5C修饰，从而增强其稳定性和病毒致病性。然而，RNA m5C修饰在EBV驱动的肿瘤发生（尤其是在鼻咽癌中）的更广泛意义和精确分子机制仍不清楚。

m5C修饰ICAM-1介导nsun2诱导的鼻咽癌转移（图片源自Cell Death & Differentiation）

本研究对EBV感染的鼻咽癌细胞进行了RNA亚硫酸氢盐测序（RNA-Bis-seq），以系统鉴定参与EBV诱导的RNA修饰的RNA m5C写入器和读取器。通过整合转录组学分析与功能验证实验，作者证明EBV编码的LMP1显著上调RNA m5C写入器NSUN2的表达。

NSUN2继发催化ICAM-1 mRNA的RNA m5C修饰，促进新发现的m5C读取器蛋白YBX3及其伴侣蛋白PABPC1的募集，从而增强ICAM-1的翻译并促进鼻咽癌转移。该研究揭示了一种先前未被认识的EBV促进肿瘤进展的机制，并确立了NSUN2/YBX3/m5C-ICAM-1信号轴作为鼻咽癌的潜在治疗靶点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01719-4