Cell：闫楠团队找到STING的“出库条形码”，研究鉴定出决定其激活的关键短肽，优化此“条码”可制造强力抗肿瘤免疫的“超级STING”

2026-03-30 14:27
来源：医药资讯网
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干扰素基因刺激因子（STING）的激活需要衣壳蛋白复合物 II（COPII）介导的内质网（ER）外运过程，但其机制仍不明确。

2026年3月25日，美国西南医学中心闫楠团队在Cell 在线发表题为STING signaling modulation by COPII cargo recognition的研究论文，该研究确定 EEΦxΦ（人类 STING 中的 339EEVTV343）为被 SEC24 同源物 C（SEC24C）识别的内质网外运位点。

利用 AlphaFold3，该研究展示了 SEC24C 与 STING 二聚体结合的预测结构，揭示了先前在结构上未解决区域中的 EEΦxΦ 位点。该位点的突变或 SEC24C 货物结合位点会破坏 STING 的运输和信号传导。该研究发现支持了一个 STING 亚基化和亲和阈值模型，该模型解释了受控的内质网外运。

EEΦxΦ 位点在脊椎动物的 STING 同源物中是保守的，并且足以介导无关蛋白质的内质网外运。有趣的是，与已知的 SEC24C 货物相比，STING 的内质网外运位点并不理想，这对于防止免疫过度激活至关重要。一种经过工程改造的“超级内质网出口”STING 是持续活性的，并诱导强大的抗肿瘤免疫反应。

这个位点的重复序列竞争性地抑制内源性 STING 信号传导。总的来说，本研究阐明了 STING-ER 外运机制，并提出了调节 STING 信号传导的策略。

环状 GMP-AMP 合成酶（cGAS）-STING 信号通路在先天免疫、炎症、癌症和神经退行性疾病中发挥着重要作用。cGAS 能检测细胞内的双链 DNA（dsDNA），并催化合成环状鸟苷单磷酸（GMP）-AMP（2′，3′-cGAMP，cGAMP），这是一种能激活 STING 的第二信使。

当与 cGAMP 结合后，STING 会聚合成多聚体，并从内质网（ER）转移到高尔基体，这一过程由 COPII 小泡介导。在高尔基体中，STING 会募集 Tank 结合激酶 1（TBK1），后者会磷酸化 STING，从而随后招募并激活干扰素调节因子 3（IRF3）-干扰素（IFN）信号通路。STING 从内质网的排出对于激活所有 cGAS-STING 信号活动至关重要，但这一过程的分子机制尚不清楚。

COPII 负责货物的分类以及从内质网到高尔基体的顺向囊泡运输。COPII 的组装始于由 SEC12（一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，能将与 SAR1 结合的鸟苷二磷酸（GDP）交换为鸟苷三磷酸（GTP））招募分泌相关 Ras 相关 GTP 酶 1（SAR1）。激活后的 SAR1-GTP 会招募 SEC23/SEC24 复合体，其中 SEC24 起到货物结合平台的作用。哺乳动物细胞表达四种 SEC24 亚型（SEC24A-D），可根据同源性分为两个亚类。

文章模式图（图源自Cell）

SEC24A/B 亚类和 SEC24C/D 亚类各自识别不同的货物基序：SEC24A/B 识别货物蛋白中的二酸基基序、二疏水基基序和 LxxLE 基序，而 SEC24C/D 识别一个不太明确的 IxM 包装信号。货物结合后，SEC23/SEC24 会招募 SEC13/SEC31 复合体，该复合体驱动膜弯曲和囊泡形成。最后，这些蛋白质形成一个类似笼子的复合物，即被称为 COPII 囊泡的结构，其中内壳（Sec23/Sec24/货物）和外壳（SEC13/SEC31）组成。

在此，研究人员通过使用 AlphaFold3 结构预测、突变研究、显微镜观察、生化研究以及免疫信号分析等方法，发现 STING 中的 EEΦxΦ 基序是被 SEC24C 识别的内质网出口基序。该研究证明该基序对于 STING 的内质网外运既是必要的也是充分的条件，并且内质网外运过程可以在体外和体内被靶向以调节 STING 信号活动。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00267-9