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Hepatology：复旦大学柯爱武/沈英皓鉴定肝癌仑伐替尼耐药新靶点MASTL，阻断其下游PAK4表达可有效恢复药物敏感性
- 2026-03-30 14:27
- 来源：医药资讯网
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许多肝细胞癌（HCC）患者对仑伐替尼治疗反应不佳。因此，阐明其耐药机制并制定有效的逆转策略至关重要。
2026年3月，复旦大学柯爱武和沈英皓共同通讯在Hepatology在线发表题为The MASTL/YBX1/PAK4 axis regulated by stress-activated STK24 triggers lenvatinib resistance and tumor progression in HCC的研究论文。
该研究对仑伐替尼耐药细胞系及患者来源组织进行了转录组和蛋白质组测序分析，发现微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶样蛋白（MASTL）是与HCC仑伐替尼耐药相关的关键因子。随后，作者利用小鼠皮下移植瘤模型、半数抑制浓度（IC50）测定以及克隆形成实验，确定了MASTL在促进肿瘤生长和介导仑伐替尼耐药中的生物学功能。
为深入阐明其潜在机制，作者进行了免疫共沉淀和质谱分析，揭示MASTL可促进Y盒结合蛋白-1（YBX1）的磷酸化。通过染色质免疫沉淀实验，作者继发证实磷酸化的YBX1可转录激活PAK4，从而确定PAK4是MASTL通路的下游效应分子。
此外，质谱与磷酸化分析表明，应激反应激酶丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶24（STK24）在仑伐替尼暴露下可激活HCC中的MASTL。值得注意的是，破坏MASTL/YBX1/PAK4信号轴可恢复HCC对仑伐替尼的敏感性。
综上，由应激诱导的STK24激活的MASTL/YBX1/PAK4轴在仑伐替尼耐药中起关键作用。通过靶向MASTL抑制该轴，可有效克服HCC的仑伐替尼耐药。
肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见且致死率最高的恶性肿瘤之一，其主要病因是慢性肝病和肝硬化。尽管全身性治疗手段已取得进展，晚期HCC患者的预后仍然较差。仑伐替尼作为一种多激酶抑制剂，因其疗效不劣于索拉非尼，已成为HCC治疗中的一线关键药物。
仑伐替尼通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）及转染重排（RET）等多种激酶，在HCC中发挥抗肿瘤作用。然而，此类多激酶抑制剂仅能将生存期延长数月，因为肿瘤最终仍会进展。此外，耐药性的产生常常阻碍仑伐替尼的疗效。因此，阐明仑伐替尼耐药的分子机制对于改善临床结局及识别潜在治疗靶点至关重要。
通常，激酶的异常活化或过表达会导致信号通路失调，进而驱动癌细胞不受控制的增殖、凋亡逃逸、血管生成促进及转移。近期研究强调了微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶样蛋白（MASTL）在多种癌症类型的进展及治疗抵抗中的重要作用。
例如，MASTL过表达与乳腺癌的不良预后及放射抵抗相关，并且已被证明可驱动结肠癌的肿瘤进展和化疗耐药。此外，高水平的MASTL在调节口腔鳞状细胞癌患者的顺铂耐药中发挥作用，并导致不良临床结局。
MASTL最初在果蝇中被发现可通过抑制蛋白磷酸酶2A复合物（PP2A）来调控细胞周期进程和有丝分裂。传统上，大多数关于MASTL的研究集中于其促进有丝分裂的功能，而忽视了其作为激酶在多种信号通路中更广泛的潜在作用。
新出现的证据表明，MASTL通过激活下游通路（包括Wnt/β-连环蛋白信号通路[9]和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路）发挥其促癌效应。尽管已有这些发现，但探讨MASTL作为激酶在耐药相关信号通路中作用的研究仍较少。因此，需要进一步研究以阐明其对癌症更广泛的功能影响。
模式机理图（图片源自Hepatology）
本研究发现，MASTL通过激活Y盒结合蛋白-1（YBX-1）/p21激活激酶4（PAK4）轴，促进仑伐替尼耐药及HCC的进展。通过阐明这一新通路，作者旨在为理解仑伐替尼耐药的分子机制提供新见解，并探索克服HCC治疗中这一挑战的潜在治疗策略。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001392
