肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡率的第三大原因，其中中国每年新发病例和死亡人数占比超过50%。对于晚期HCC患者，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）如仑伐替尼虽已改善了其生存结局，但约50%的患者在治疗6-7个月内会产生耐药性。

此外，由于治疗失败，患者的中位生存期仅略超过12个月。这种耐药性源于涉及代谢重编程和线粒体适应性改变的异质性机制。然而，目前针对激酶活性的策略对药物耐受的持续存活细胞疗效有限。

近期研究进展表明，代谢酶通过重塑线粒体动力学参与了TKI耐药性的维持。通过对仑伐替尼处理的HCC标本进行单细胞转录组学及SCISSOR（单细胞亚群鉴定与批量样本表型关联）分析，作者鉴定出ABHD6（α/β水解酶结构域蛋白6）——一种在耐药亚群中表达上调的丝氨酸水解酶。

ABHD6主要作为2-花生四烯酸甘油（2-AG）脂肪酶发挥作用，通过精细调控特定细胞或亚细胞区室中2-AG的水平，从而调节脂质信号分子水平并产生甘油和脂肪酸。此外，它还能降解溶血磷脂酰丝氨酸（lyso-PS）和双（单酰基甘油）磷酸酯（BMP），并参与维持脂质稳态。

ABHD6主要参与内源性大麻素信号传导、脂质代谢、磷脂代谢以及晚期内体/溶酶体脂质分选通路，进而影响胰岛素分泌、脂肪组织棕色化及肝脏脂质堆积等生理过程。当前肿瘤学领域的研究表明，ABHD6在多种癌症中作为癌基因过表达。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，它作为主要的单酰基甘油（MAG）脂肪酶促进癌细胞的存活、迁移、侵袭和转移；抑制ABHD6可显著抑制这些过程并限制肿瘤生长。

在HCC中，ABHD6在肿瘤核心区高表达，与代谢相关肝病相关，被视为潜在的治疗靶点。此外，它还与EB病毒（EBV）相关恶性肿瘤和结直肠癌进展有关。近期研究强调了其作为HCC靶向抑制潜在靶点的重要性。总体而言，ABHD6抑制剂被视为创新的癌症疗法，但其临床应用仍需进一步验证。

ABHD6在K245位点的乳酸化对其线粒体易位和促抗性至关重要（图片源自Cancer Research）

值得注意的是，作者初步的遗传扰动实验发现，ABHD6赋予仑伐替尼耐药性的作用不依赖于其催化活性。催化失活的S148A突变体在促进耐药方面与野生型蛋白同样有效。这一结果构成了一个引人关注的悖论，因为作者随后发现，一种针对S148活性位点的特异性抑制剂能有效逆转过表达野生型ABHD6的细胞中的耐药性，但对S148A突变体无效。这强烈提示抑制剂的功效并非源于阻断催化作用，而是通过变构效应实现。

因此，作者假设ABHD6充当了一个分子开关，在其经典的酶活性状态与非经典的、促耐药性的“兼职”功能之间切换。在此模型中，ABHD6的功能输出由其催化裂隙的占据情况决定。当S148口袋被底物或抑制剂占据时，蛋白质被锁定在其酶活性构象；而当口袋空置时，ABHD6可被重新用于发挥其支架作用。

全局代谢组学分析进一步将此表型与线粒体过度融合及Warburg效应驱动的乳酸积累联系起来，这促使作者探索乳酸介导的翻译后修饰（PTMs）是否可能触发此功能转换。

新近证据强调，乳酸化修饰是一种糖酵解依赖的PTM，在HCC进展中调控非组蛋白功能。作者的生化分析表明，乳酸诱导的ABHD6第245位赖氨酸（K245）乳酸化修饰触发了其向线粒体的核转位。这种重编程使得ABHD6能够竞争性地将线粒体分裂蛋白1（FIS1）从动力相关蛋白1（DRP1）处隔离，从而稳定线粒体网络，抵抗药物诱导的碎片化。关键的是，通过补充2-AG或抑制L-乳酸脱氢酶A链（LDHA）可逆转这种耐药性。这些结果挑战了化疗耐药性源于不可逆基因组改变的传统观点。

本研究连接了三个研究尚不充分的领域：代谢酶作为细胞器动力学的“兼职”调节因子、乳酸化修饰介导的水解酶功能转换，以及底物可用性对耐药性可逆性的调控。作者阐释了Warburg代谢如何驱使ABHD6发挥其维持线粒体平衡的非典型作用，并提出了一种利用HCC代谢弱点以增强其对TKIs反应性的治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-4282