代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是代谢综合征在肝脏的表现，也是目前全球最常见的肝脏疾病。MASLD涵盖一系列组织学表现，从非进展性肝脂肪变性［代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFL）］到进展性脂肪性肝炎［代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）］。

其进展形式与脂肪变性、肝细胞气球样变、小叶炎症和纤维化相关。与MAFL不同，MASH显著增加肝脏相关死亡和心血管事件的风险。尽管MASH具有严重的不良结局，但目前仅有一种美国食品药品监督管理局批准的药物——Resmetirom（Res），一种口服甲状腺激素受体激动剂。因此，阐明MAFL向MASH进展的机制至关重要，但其潜在的病理机制仍未完全明确。

肝脏是一个高度异质性的器官，由六边形肝小叶构成。随着血液从汇管区（PP区，门静脉、肝动脉和胆管所在区域）流向小叶中央的中央静脉周围区（PC区），营养、氧气和激素梯度形成了分区效应，影响细胞类型、分布和功能。这种非均匀分布被称为“肝脏分区”，是肝脏功能的基础。

肝脏分区在正常肝脏生理和脂肪性肝病的发病机制中均发挥重要作用。脂肪酸是能量密度最高的储存形式，在高脂高碳水化合物摄入期间由过量葡萄糖合成，这一过程称为从头脂肪生成（DNL）。DNL过程与AKT/mTOR信号通路密切相关，AKT激活可诱导脂肪生成基因（如脂肪酸合酶（FASN），DNL的关键酶）的表达。同时，游离脂肪酸（FFA）水平升高与MASLD的发生和进展相关。

值得注意的是，棕榈酸（PA，C16:0）和其他饱和游离脂肪酸（SFFA）比不饱和游离脂肪酸（USFFA）表现出更强的脂毒性，因为它们可诱导肝细胞脂性凋亡，导致危险相关分子模式（DAMPs）的释放，进而引发肝脏炎症、纤维化和肝硬化，这些是MASH的主要特征。

在肝损伤期间，单核细胞广泛浸润肝脏并分化为促炎性单核细胞来源的巨噬细胞，并取代定居的库普弗细胞（KCs）成为主要的巨噬细胞群体。肝内细胞间通讯在组织稳态和损伤反应中起着至关重要的作用。这些发现提示，PA诱导的DAMPs，通过KCs和单核细胞介导，是MASH进展的关键驱动因素。然而，肝内FFA的分区动态及其在MAFL向MASH进展中的作用尚不清楚。

模式机理图（图片源自Hepatology）

肝脏中表达Gpnmb、Cd9、Spp1和Ms4a7的TREM2+脂质相关巨噬细胞（LAMs）形成冠状结构，驱动MASH进展。巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在炎症性疾病中起关键作用。PA可剂量依赖性地刺激MIN6细胞分泌MIF。在肝脏中，MIF由肝细胞和单核细胞/巨噬细胞分泌。

MIF通过CD74受体及共受体CXCR2、CXCR4发出信号，这些受体在KCs和循环单核细胞上表达，使得MIF能够激活KCs并招募外周单核细胞。肝细胞MIF作为一种多功能细胞因子/趋化因子，已被证实在酒精相关性肝炎中协调调控趋化因子的表达。

甲状腺激素应答蛋白（THRSP）是脂肪酸合成的调节因子，在肝脏等脂肪生成组织中高表达。虽然已知THRSP（表达于肝细胞核/细胞质；肝脏细胞图谱）通过转录途径调节脂肪生成，但其潜在的非转录机制及其在MASH进展中的确切作用仍未明确。

作者的研究数据表明，THRSP通过趋化因子样MIF在肝脏PP区招募CD74+LAMs，从而驱动MASH进展，导致炎症和晚期纤维化。作者鉴定出一种具有MASH治疗潜力的新型THRSP抑制化合物。这些发现确立了THRSP作为MASH治疗靶点的地位，其中脂肪生成肝细胞与LAMs在PP区特异性相互作用驱动疾病进展——这一范式为实现精准干预策略提供了可能。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001429