目前，全球已有超过5500万人受阿尔茨海默病的困扰，这个数字还在随着人口老龄化急剧攀升；更让人揪心的是，绝大多数患者属于“散发性”阿尔茨海默病，他们并没有令人闻之色变的家族遗传史，发病似乎是基因、环境和衰老共同设下的一个复杂“局”。面对这个“局”，科学家们长期陷入困境：动物模型无法完美模拟人类大脑的复杂性，而传统培养皿中的二维细胞又过于简单，难以重现真实的病变过程。我们急需一个既能承载人类基因，又具备大脑三维结构的“替身”，来在体外重现这场神经系统的“无声火灾”。

近日，一篇发表在国际杂志Tissue and Cell上题为“Modeling sporadic Alzheimer’s disease using brain organoids: Emerging trends and translational opportunities”的综述报告中，来自韩国全北大学等机构的科学家们系统性地梳理了利用大脑类器官这一前沿技术“攻破”散发性阿尔茨海默病的最新进展。这项综述的现实意义在于其为我们描绘了一幅清晰的路线图：如何在培养皿中“催熟”一个微型大脑，并让它自发地展现出老年时才出现的病变；研究人员的目的正是要解决该领域最核心的困境—模型的生理相关性不足。

文章中，研究人员以大脑类器官作为研究对象，其是由人诱导多能干细胞分化出的、能在培养皿中自组装成类似早期大脑结构的三维“类脑团块”，这项技术的精妙之处在于，它可以从散发性患者自身的细胞（如皮肤或血液细胞）制备而来，从而完整保留了其复杂的遗传背景，这是转基因动物模型无法比拟的优势。

实验流程的进化堪称一场“造脑术”的迭代，早期的类器官虽然有了神经元但缺少了大脑中不可或缺的“配角”—负责免疫的小胶质细胞和滋养神经元的血管。最新研究中，研究人员通过巧妙的“组合拳”解决了这一问题；例如，他们通过共培养策略将诱导分化好的小胶质细胞“移植”进类器官，或者采用共分化方案让血管内皮细胞在类器官发育过程中“内生”出来从而形成血管化的神经免疫类器官。

更令人惊叹的是，有研究直接将散发性阿尔茨海默病患者脑组织的提取液加入到这种血管化类器官的培养环境中，短短四周内，类器官就出现了标志性的β-淀粉样蛋白斑块沉积、tau蛋白缠结、小胶质细胞过度吞噬突触以及神经元死亡等一系列病理特征，几乎重现了真实患者大脑中的“灾难现场”。使用抗Aβ抗体lecanemab治疗后虽能减少斑块却也引发了血管炎症，从而就能精准模拟临床治疗中的“双刃剑”效应。

用于构建散发性阿尔茨海默病（sAD）研究的血管化神经免疫类器官的策略

然而，即便有了如此精密的模型，科学家们依然面临一个根本性挑战：散发性阿尔茨海默病是一种老年病，而由干细胞分化来的类器官，其细胞状态却如同“返老还童”的婴儿，缺乏衰老的印记。为此，研究者们尝试了多种“催熟”手段：有人通过表达早衰蛋白progerin来加速细胞衰老，有人引入氧化应激或代谢压力，还有人利用石墨烯材料的光电效应刺激神经元成熟。这些策略部分模拟了衰老相关的线粒体功能障碍、DNA损伤和表观遗传改变。例如，有研究发现，在成熟的类器官中联合应用糖尿病相关的胰岛淀粉样多肽和Aβ，能诱导出比单纯使用Aβ更严重的神经退行性变，揭示了衰老相关的代谢脆弱性如何加剧阿尔茨海默病的病变。

这篇综述清晰地勾勒出当前研究的三重境界：第一重，构建了包含多种细胞类型和血管结构的“仿真”大脑类器官；第二重，通过患者脑脊液或组织提取液等“病理种子”，在类器官中“种”出疾病特征；第三重，也是最具挑战的一层，则是通过多种手段为类器官“注入时间的力量”，使其获得衰老的生物学特征。这条路线图的核心结论是，血管化、包含免疫细胞、并经过“催熟”处理的大脑类器官正在成为研究散发性阿尔茨海默病最前沿的平台，其不仅能用于探究APOE4等风险基因如何通过破坏脂质代谢和免疫应答来致病，还能为大规模药物筛选和精准医学提供前所未有的工具。

尽管目前模型仍存在成熟度不足、缺乏全脑区域连接、标准化程度低等局限，但随着生物工程、单细胞测序和人工智能分析技术的融合，这个培养皿中的“微型大脑”，正一步步拉近我们与解开散发性阿尔茨海默病谜团之间的距离。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Muhammad Kamal Hossain,Hyung-Ryong Kim. Modeling sporadic Alzheimer’s disease using brain organoids: Emerging trends and translational opportunities, Tissue and Cell,Volume 101, August 2026, 103443, doi:10.1016/j.tice.2026.103443