Science子刊：海军军医大学曹莉/何成发现阻碍多发性硬化髓鞘修复的关键分子，并找到一种已上市药物或可解除抑制、促进再生

2026-03-27 11:27
来源：医药资讯网
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少突胶质细胞前体细胞（OPC）的成熟不足是多发性硬化（MS）中内源性髓鞘再生失败的原因之一。目前尚不清楚少突胶质细胞中失调的微小RNA（miRNA）是否会阻碍慢性MS病灶中的髓鞘再生。

2026年3月18日，海军军医大学曹莉和何成共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为Disruption of the oligodendroglial miR-126a-3p–Pex5 axis inhibits remyelination in chronic demyelinating lesions 的研究论文。

该研究发现，在慢性静止期MS斑块以及实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠的慢性病灶中，少突胶质细胞内的miR-126a-3p表达水平升高。功能分析表明，miR-126a-3p在体外能够抑制OPC分化；而在少突胶质细胞中特异性敲除miR-126a-3p，可加速EAE模型和溶血卵磷脂诱导的脱髓鞘模型中的髓鞘再生过程。

机制上，miR-126a-3p通过直接靶向过氧化物酶体生物合成因子5（Pex5）的转录本，从而抑制OPC分化和髓鞘再生。基于Pex5表达水平对美国食品药品监督管理局批准药物库进行筛选，发现抗病毒药物更昔洛韦在体内脱髓鞘事件后是一种有效的促髓鞘再生剂。这些结果提示，少突胶质细胞中异常的miR-126a-3p–Pex5轴是促进慢性MS病灶髓鞘再生的潜在治疗靶点。

在高等脊椎动物的中枢神经系统（CNS）中，髓鞘对于维持正常的神经功能至关重要。髓鞘通过电绝缘轴突、实现跳跃式传导以及维持轴突的长期完整性，确保了信号的高效传递和神经元的存活。

在发育过程中，少突胶质前体细胞（OPCs）分化为成熟的少突胶质细胞（OLs）并形成髓鞘，并在成年期持续存在，成为髓鞘再生的主要细胞来源。发生脱髓鞘损伤后，OPCs被激活并增殖、迁移至病灶区域，在此分化为OLs，并在裸露的轴突周围形成新的髓鞘，从而恢复神经传导和轴突支持功能。

尽管存在这种内在的再生能力，但多发性硬化（MS）中的髓鞘再生过程通常效率低下、不完全，并且在患者个体、疾病阶段以及病灶类型之间存在高度异质性。特别是在慢性MS病灶中，常观察到持续的脱髓鞘和轴突变性，导致不可逆的神经功能缺损。这些发现凸显了髓鞘修复的理论潜力与其在人类疾病中有限实现之间的关键差距。因此，阐明慢性MS病灶中限制髓鞘再生的机制，是该领域面临的核心挑战。

目前认为，导致MS中髓鞘再生受损的因素是多方面的，包括病灶微环境中存在抑制性信号、促再生信号不足以及少突胶质细胞系的内在再生能力受到了影响。尽管已鉴定出多种抑制髓鞘再生的细胞外因子，但其多样性和冗余性使得同时中和所有抑制因子并不现实。

相比之下，越来越多的证据表明，少突胶质细胞的内在调控程序对髓鞘再生的结局起着决定性作用。已有研究揭示了一些内在调控因子在髓鞘修复过程中调节OPC分化的作用，然而，对于少突胶质细胞再生能力在慢性病灶中如何受损，作者的理解仍然有限。由于抑制性和许可性信号最终都汇聚于少突胶质细胞，因此该细胞系的内在功能障碍很可能是成功实现髓鞘再生的一个关键瓶颈。

miR-126a-3p在体外作为OPC分化的负调节因子（图片源自Science Translational Medicine）

表观遗传调控是外部环境因素影响OPC分化和髓鞘再生内在转录程序的主要界面。尽管已有大量研究探索了与MS发病机制和进展相关的表观基因组改变，但非编码调控机制在脱髓鞘病灶中的作用受到的关注相对较少。

微小RNA（miRNAs）作为一类重要的非编码RNA，在基因表达的转录后水平发挥广泛的调控作用，并参与多种生理和病理过程。先前的研究已发现，与健康对照相比，MS脑部病灶和外周免疫细胞中的miRNA表达谱发生了改变，并且许多miRNAs已被证明能够调控OPC的增殖、分化和髓鞘形成。尽管如此，少突胶质细胞中失调的miRNAs是否直接导致慢性MS病灶中髓鞘再生失败，在很大程度上仍未得到阐明。

在本研究中，作者探讨了少突胶质细胞中一条miRNA通路在限制慢性MS病灶中少突胶质细胞分化和髓鞘再生中的作用。通过结合人类病灶分析以及脱髓鞘模型中的遗传学和药理学方法，作者旨在阐明限制内源性髓鞘修复的内在调控机制。这些发现可能为开发促进慢性脱髓鞘疾病患者髓鞘再生的治疗策略提供依据。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6987