表观遗传失调是癌症的一个显著特征。作为参与调节组蛋白赖氨酸甲基化的关键表观遗传调控因子之一，赖氨酸去甲基化酶 1（LSD1）已被确立为癌症治疗的重要治疗靶点。LSD1 具有多重功能，不仅是一种能够去甲基化组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）和 H3 赖氨酸 9（H3K9）的组蛋白修饰酶，还是一种非组蛋白蛋白质去甲基化酶，例如能够从 p53K370me2 上移除一个甲基，从而抑制 p53 的功能。

LSD1 表达水平的升高会通过调节关键的生物学过程（包括染色质重塑、细胞分化和细胞聚集）促进肿瘤的发生。此外，LSD1 在多种肿瘤中（包括肺、乳腺、前列腺、膀胱和血液肿瘤）都会上调，并与不良预后和化疗耐药性相关。因此，LSD1 已成为癌症治疗中越来越重要的治疗靶点。开发具有高选择性、良好的生物利用度和安全性、适用于急性髓系白血病（AML）的新型 LSD1 抑制剂仍然具有挑战性。

2026年3月23日，中国科学院上海药物研究所柳红、李佳、黄河及周宇波在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为Potent and selective LSD1 inhibitor DC551040 reveals a promising combination therapy for AML with insight into epigenetic dysregulation的研究论文，该研究开发了 DC551040，这是一种高效、选择性且不可逆的 LSD1 抑制剂，在 I 期 AML 临床试验（CTR20222026）中具有良好的耐受性。

发现了一种强效、特异性强、口服型且不可逆的共价型 LSD1 抑制剂——DC551040（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

DC551040 - LSD1 复合物的晶体结构揭示了一个新的结合口袋，为后续的 LSD1 抑制剂设计提供了分子见解。鉴于 LSD1 在表观遗传调控中的重要作用，研究人员对 MV-4-11 肿瘤移植模型中 DC551040 治疗后的基因和蛋白质表达动态进行了全面的转录组和蛋白质组分析。

这些分析显示，在 DC551040 治疗后，多个免疫和炎症相关通路被激活，包括关键成员 STAT5、NF-κB 和 AKT，这表明存在适应性耐药的可能性。

通过对连接性图谱（CMAP）数据库的搜索，该研究发现了高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT），这是一种已获批用于治疗白血病的药物，它能够模拟抑制炎症通路的抗转录激活作用。随后的体外和体内实验验证了将HHT与 DC551040 结合使用的有效性，证明了这种组合疗法具有协同的抗肿瘤效果，并延长了 MV-4-11 分散性异种移植模型小鼠的存活时间。

总的来说，这项研究不仅介绍了一种新型的 LSD1 抑制剂，还深入探讨了 LSD1 抑制剂的分子机制，并为临床试验中的 AML 患者提出了有前景的联合治疗方案。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02637-0