帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性运动障碍，其特征为多巴胺能神经元丢失和聚集的α-突触核蛋白（α-syn）包涵体形成。目前，PD日益被视为涉及免疫失调的复杂遗传-环境因素交互作用的结果。其中，NLRP3炎症小体在PD模型以及PD患者来源的生物体液、细胞和脑组织中均被一致发现处于激活状态。

在动物研究中，过度的NLRP3激活会加速PD进展，这使其成为一个潜在的治疗靶点。值得注意的是，包括PINK1和Parkin在内的几种家族性PD相关蛋白在免疫细胞中高表达，并能抑制巨噬细胞NLRP3的激活。这些发现揭示了经典PD基因的关键免疫调控作用，并强调了神经-免疫交互作用在PD中的重要性。

ATP13A2（PARK9）编码一种溶酶体P5型ATP酶，通过ATP水解转运阳离子。ATP13A2的突变会导致伴有痴呆症的青少年型帕金森病——Kufor-Rakeb综合征（KRS）。由于ATP13A2在黑质多巴胺能神经元中富集，其神经保护作用已通过使用神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞或PD患者来源的成纤维细胞进行了广泛探索。

然而，其在PD中的免疫相关作用仍不清楚。在神经母细胞瘤细胞中，ATP13A2作为溶酶体多胺输出蛋白，可抵御多胺毒性和线粒体氧化应激；同时，它也作为溶酶体H⁺, K⁺-ATP酶，支持溶酶体酸化和α-syn降解。ATP13A2缺陷小鼠会出现与年龄相关的PD样表型，但这些细胞机制如何在体内——特别是在免疫细胞等特定细胞类型中——发挥作用，仍未得到阐明。

大多数致病突变通过改变蛋白质表达或功能来参与人类遗传性疾病的发病机制。在PD中，Parkin和PINK1突变通常导致功能丧失或蛋白质稳定性降低，而LRRK2突变则增强激酶活性。因此，敲低/敲除模型适用于研究Parkin和PINK1，而LRRK2研究则常依赖于致病突变体的过表达。

包括F182L、G504R和c.3057delC在内的多种ATP13A2突变会降低蛋白质丰度并损害其功能。系统评估ATP13A2突变对蛋白质稳定性的影响，有助于细化ATP13A2相关PD病例的分类，并指导模型选择。

模式机理图（图片源自PNAS）

本研究揭示，多种与PD相关的ATP13A2突变体，特别是与青少年型KRS相关的突变体，会显著降低ATP13A2蛋白的表达。作者鉴定出一类导致ATP13A2蛋白完全丧失的突变，并报告了一例具有临床意义的KRS病例，其ATP13A2 L927P突变导致蛋白无法检出。

鉴于ATP13A2在巨噬细胞中高表达，且PD中神经-免疫交互作用的证据日益增多，作者探讨了与PD相关的ATP13A2突变如何影响巨噬细胞介导的免疫应答，从而促进PD进展，并主张相关考量应超越纯粹的神经元中心视角。

作者的数据表明，ATP13A2敲除或表达缺失突变会破坏线粒体稳态，驱动巨噬细胞NLRP3过度激活，并促进PD发生。这些发现突出了神经退行性与炎症之间的相互作用，拓展了作者对ATP13A2相关PD，特别是携带ATP13A2表达缺失突变病例的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2534066123