阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的神经退行性疾病之一，以记忆减退、认知功能下降及生活能力丧失为主要特征。AD的有效治疗策略仍然有限。小胶质细胞作为中枢神经系统固有免疫细胞，其异常活化介导的神经炎症是推动AD进展的重要原因之一。然而，AD进展中的小胶质细胞活化介导神经炎症的调控机制还不完全清楚。

近日，山东大学齐鲁医院神经内科林鹏飞教授团队在国际期刊Journal of Neuroinflammation（5年IF 10.9）在线发表了题为MST1 promotes microglial pyroptosis and neuroinflammation in alzheimer’s disease by regulating the novel DPP8/NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N axis的研究论文。

首次系统阐明了哺乳动物Ste20样激酶1（Mammalian Ste20-like kinase 1，MST1）在AD神经炎症中的调控作用及分子机制，为AD的免疫干预治疗提供了全新靶点与研究方向。林鹏飞教授为本论文通讯作者，博士后崔东清为本论文第一作者，山东大学齐鲁医院神经内科及山东省罕见病线粒体医学重点实验室为本论文第一及通讯作者单位。

该研究基于生物信息学分析发现MST1与AD的发生发展密切相关，并在AD患者的外周血、5xFAD模型小鼠外周血及海马、皮层脑组织中检测到MST1活化形式p-MST1水平显著升高，且其活化程度与认知障碍程度密切相关。在体功能实验发现，敲低5xFAD小鼠海马和皮层组织中的MST1，可显著改善认知功能缺陷，降低脑内磷酸化Tau蛋白水平，并有效缓解小胶质细胞促炎活化、焦亡及神经炎症反应（图1）。

体外实验亦证实，敲低MST1可显著抑制LPS联合ATP诱导的BV2小胶质细胞焦亡与炎症反应。通过蛋白质组学分析，发现在机制上MST1活化可抑制DPP8的表达，解除其对NLRP1炎性小体的抑制作用，进而激活Caspase-1并剪切GSDMD为活性形式的GSDMD-N，最终触发细胞焦亡并放大炎症反应。最后，团队构建敲低MST1和/或DPP8的BV2细胞模型，进行rescue实验进一步发现MST1对小胶质细胞焦亡的调控依赖于DPP8分子。

图1 MST1敲低抑制小胶质细胞促炎型活化

本研究率先揭示了MST1在调控AD小胶质细胞焦亡及免疫炎症中的核心调控作用，构建了“MST1活化-DPP8表达抑制-NLRP1炎性小体被解除抑制-小胶质细胞焦亡与神经炎症放大-AD病理进展”的完整调控轴（图2），为AD的免疫致病机制提供了新的见解。

同时，本研究创新性地确立了MST1在小胶质细胞焦亡中的“分子开关”功能与维持脑内免疫炎症稳态“调控者”的新角色，提出并验证了MST1-DPP8-NLRP1/Caspase-1/GSDMD-N这一介导AD免疫炎症的新通路。拓展了对神经退行性疾病中免疫炎症稳态调控及小胶质细胞焦亡机制的认知，为AD的免疫干预治疗提供了新靶点、新方向。

图2 机制图（Cui D et al.J Neuroinflammation. 2026）

参考消息：https://link.springer.com/article/10.1186/s12974-026-03732-3