很多患者即使按时服用他汀和阿司匹林，依然没能躲过心梗。问题出在哪里？动脉粥样硬化斑块的破裂是急性心血管事件的直接原因，而现有药物主要调控血脂和预防血栓，却无法干预斑块内部一个关键病理循环：内皮间质转化与炎症的相互促进。

当血管内皮细胞发生EndMT后，细胞间连接变得松散，血管屏障受损，脂质和炎症细胞更容易浸润斑块；浸润的巨噬细胞释放的炎症因子反过来又会加剧EndMT。这个恶性循环一旦建立，斑块就会变得不稳定，随时可能破裂。如何精准打断这一循环，是近年来心血管领域的研究焦点。

来自南方医科大学的研究团队日前在J Control Release发表了一项研究，他们带来了一把能够精准锁定斑块的智能分子门闩VRBPC。这个分子设计得很巧妙，它由四个模块组成：靶向VCAM-1的VHP肽段负责精准找到发炎的血管内皮；ROS响应性硫酮连接子充当环境感应器；自组装FFY序列负责在病变位置原地搭建药物仓库；黄芩苷则是执行治疗任务的主力。

VRBPC进入体内后，会特异性地结合活化的血管内皮细胞。进入细胞后，它感受到斑块内部高浓度的活性氧，硫酮连接子断裂，释放出的黄芩苷片段立即自组装形成纳米纤维。这一形貌转变让药物在斑块内的滞留时间显著延长，实现了缓慢释放。实验数据显示，VRBPC在主动脉区域的荧光强度在给药后3小时达到对照组的2.22倍，这种优势能持续9小时以上。

图1. ROS触发VRBPC原位自组装打断EndMT-炎症循环用于动脉粥样硬化靶向治疗

图2. VRBPC的分子设计及活性氧响应性自组装表征

在细胞层面，VRBPC被内吞进入内皮细胞后同样发生自组装。这种转化不仅延长了药物滞留，更重要的是激活了黄芩苷的治疗机制。黄芩苷竞争性结合HSP90，抑制其ATP酶活性，进而阻断HSP90对TGF-β受体的稳定作用，最终下调Smad2/3的磷酸化水平。Western blot结果显示，VRBPC使p-Smad2/3表达量较模型组降低25.21%，下游EndMT相关转录因子Snail和Twist的mRNA水平也分别下降49.55%和46.97%。

图3. VRBPC抑制内皮间质转化的分子机制

EndMT被逆转后，内皮细胞的功能也得到恢复。划痕实验和Transwell实验证实，VRBPC处理后内皮细胞的异常迁移能力显著下降。在共培养体系中，VRBPC能够穿过因EndMT而通透性增加的内皮屏障，作用于下层的巨噬细胞，显著降低ox-LDL诱导的泡沫细胞形成，并下调IL-1β和TNF-α等炎症因子的表达。

动物实验进一步验证了治疗效果。在ApoE⁻/⁻小鼠模型中，经过8周治疗，VRBPC组主动脉整体斑块面积较模型组减少36.41%，主动脉窦的脂质沉积明显减少。更关键的是，斑块稳定性指标胶原含量较模型组增加49.65%，说明VRBPC不仅抑制了斑块进展，还促进了斑块稳定。超声结果显示，VRBPC治疗后，升主动脉和右颈总动脉的弹性显著改善，血流速度恢复正常。

图4. VRBPC在ApoE⁻/⁻小鼠体内的治疗效果

组织水平的分析进一步证实了VRBPC对EndMT的逆转。主动脉组织中，间质标志物vimentin和α-SMA的表达量显著下降，而内皮标志物CD31的表达明显回升。同时，基质金属蛋白酶9及炎症因子IL-1β、TNF-α的表达也被显著抑制。整个治疗过程中，小鼠体重、血清生化指标及主要脏器未见明显异常，证实VRBPC具有良好的生物相容性。

图5. VRBPC逆转ApoE⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化斑块中的EndMT并抑制炎症

综上，这项研究通过一种分子同时解决了动脉粥样硬化斑块中的两个核心问题。靶向递送确保药物精准到达病变位置，活性氧响应性自组装延长了药物滞留时间，HSP90竞争性抑制从源头阻断了EndMT的启动信号。这三个机制协同作用，最终实现了斑块的显著消退与稳定。对于临床而言，这种策略提供了一种新的思路：与其试图抑制TGF-β这个功能复杂的细胞因子，不如精准干预其下游的辅助蛋白HSP90；与其追求药物在血液中的长效循环，不如让药物在病灶内部原地搭建仓库缓慢释放。这种设计理念不仅适用于动脉粥样硬化，也有望拓展到其他由微环境异常驱动的慢性炎性疾病。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Lin Z, Wu Z, Li L, et al. ROS-responsive self-assembly of baicalin-peptide as a "Molecular Latch" to break the endothelial-to-mesenchymal transition-inflammation loop in atherosclerotic plaques.J Control Release. Published online March 14, 2026. doi:10.1016/j.jconrel.2026.114821