Nature子刊：癌细胞“生物钟”失灵，反成致命弱点！黄波团队发现联合打击新策略，可显著延长生存期

2026-03-25 10:27
来源：医药资讯网
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活性氧（ROS）动力学在癌细胞中呈现节律性振荡，但该节律如何影响肿瘤发生及治疗反应尚不明确。

2026年3月13日，中国医学科学院北京协和医学院黄波独立通讯在Nature Chemical Biology在线发表题为IDO1 regulating ROS rhythm reveals glycogenolysis/PPP as a cancer treatment target的研究论文。

该研究发现，肿瘤样本中同时存在ROS节律性与节律丧失现象。在低ROS条件下，免疫检查点分子吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）与KEAP1结合，并在细胞核内发生蛋白酶体降解。相反，升高的ROS水平驱动IDO1发生核转位进入细胞质，并与线粒体释放的血红素结合形成活性全酶。

该全酶催化色氨酸生成犬尿氨酸，后者通过变构激活葡萄糖-6-磷酸脱氢酶，增强NADPH生成并促进ROS清除。然而，在缺氧的肿瘤微环境中，ROS节律性丧失。作为代偿，缺氧肿瘤细胞动员经磺酰化修饰的芳香烃受体（AhR）介导的糖原分解途径，以应对紊乱的ROS积累，维持有利于肿瘤生长的高ROS水平。联合抑制IDO1与AhR可显著延长NSG小鼠的生存期，表明强制破坏ROS节律是一种普适性治疗策略。

在肿瘤细胞的线粒体膜内，电子传递链通过将电子传递给分子氧和质子生成水的过程，促进能量向ADP和无机磷酸转移以合成ATP。然而，少量电子可能发生泄漏并直接与分子氧反应，生成超氧阴离子。超氧阴离子随后被超氧化物歧化酶转化为过氧化氢（H₂O₂），这是肿瘤细胞内活性氧（ROS）的主要形式。

ROS积累至足够高的水平可能抑制ATP合并，并最终导致肿瘤细胞死亡。为避免ROS过量，肿瘤细胞进化出了利用氧化还原分子清除ROS的机制。已有研究观察到，细胞内ROS水平会以规律的时间间隔在特定范围内波动。

虽然肿瘤细胞很可能经历着节律性的ROS积累与清除，以关键性地维持细胞稳态，但其节律形成机制尚不清楚。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）对于氧化还原分子至关重要，因为它能提供氢原子，通过谷胱甘肽和硫氧还蛋白系统将H₂O₂还原为水。

由于磷酸戊糖途径（PPP）是通过其前两步氧化反应产生NADPH的主要途径，作者推测肿瘤细胞以节律性方式动员PPP来维持ROS稳态。

模式机理图（图片源自Nature Chemical Biology）

吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）是一种血红素酶，通常在肿瘤细胞中表达。IDO1抑制剂作为免疫调节剂已被深入研究，并在癌症患者中进行了III期临床试验，但其最终结果为阴性。IDO1催化色氨酸的吲哚环发生加氧反应，生成犬尿氨酸（Kyn），继而激活芳烃受体（AhR）以执行解毒功能。然而，在肿瘤细胞中，AhR可通过其次磺酸化形式促进PPP，从而发挥ROS传感器的作用。

在本研究中，作者意外地发现IDO1以一种不依赖AhR但依赖PPP的方式调控ROS节律。在病理生理学层面，缺氧的人肿瘤细胞失去了ROS节律，但动员了次磺酸化的AhR来抑制紊乱的ROS，从而维持较高的ROS水平以促进肿瘤细胞生长。在治疗学层面，无论人癌细胞是否存在ROS节律，对IDO1和PPP的双重阻断均能产生协同治疗效果。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-026-02161-w