钙化性主动脉瓣疾病(CAVD)是一种非常普遍的心脏瓣膜疾病，其特征是进行性小叶增厚、纤维化、钙化和主动脉狭窄(AS)。CAVD影响1%至2%的65岁以上成年人和大约12%的75岁以上成年人。有症状的严重AS患者在诊断1年后的死亡率高达50%。

迄今为止，缺乏有效的药物治疗，主要是因为对疾病进展的分子机制了解有限。外科手术或经导管主动脉瓣置换术仍然是唯一的治疗选择；这种侵入性方法通常与并发症和次优的长期结果相关。因此，迫切需要替代的药理学策略。新出现的证据表明，人类主动脉瓣间质细胞(hVICs)的成骨分化是主动脉瓣钙化发病机制中的一个中心事件。针对这种表型转换代表了一种减缓或停止CAVD进展的有前途的治疗方法。

蛋白质精氨酸甲基化是最普遍的PTMs之一，影响人类蛋白质组中约0.5%的精氨酸残基。这种修饰在各种细胞过程中起着重要作用，包括RNA代谢、信号转导和基因表达的表观遗传调节。近年来，发表了大量关于PRMT3在各种人类癌症中的关键作用的研究。

PRMT3也被认为是动脉粥样硬化的主要促成因素，其发病机理与CAVD相似。最近，PRMT3被证明甲基化HIF-1α(缺氧诱导因子1-α)以增加慢性肾脏疾病诱导的血管钙化。之前的一份报告也揭示了PRMT3在人类间充质干细胞成骨分化中的潜在作用。然而，PRMT3在CAVD发育过程中成骨重编程中的作用仍未明确。

PRMT3介导的精氨酸甲基化稳定PCSK9以促进主动脉瓣钙化（图源自Circulation）

在这项研究中，研究人员表明PRMT3在体外和体内促进主动脉瓣钙化。从机制上讲，PRMT3通过催化精氨酸582 (R582)的不对称二甲基化来稳定PCSK9，这反过来减弱了赖氨酸575 (K575)的CHIP(HSC 70相互作用蛋白的羧基末端)介导的泛素化和降解。该发现揭示了一个以前未被认识的翻译后机制，该机制调节CAVD期间瓣膜间质细胞中PCSK9的稳定性，并建立了PRMT3介导的精氨酸甲基化和瓣膜特异性脂质-成骨偶联之间的联系。

参考消息：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.078830