缺血性心脏病(IHD)是心血管疾病相关死亡的主要原因。及时再灌注，包括经皮冠状动脉介入治疗、冠状动脉旁路移植术和溶栓治疗，是解决组织缺血的最佳方法。虽然迅速恢复血流对减轻缺血性损伤至关重要，但再灌注过程本身可诱导一种不同形式的组织损伤，称为缺血/再灌注(I/R)损伤，导致心脏功能的不完全恢复和心力衰竭(HF)和预后不良的残余风险增加。

心肌细胞死亡是心肌缺血/再灌注损伤的基本机制。心肌细胞的缺失会损害心肌收缩力，引发最终导致心力衰竭的不良重塑。最近，铁死亡被证明是心肌I/R损伤的长期再灌注阶段心肌细胞死亡的主要形式之一。施用铁螯合剂可保护心脏免受I/R损伤。然而，铁过载和铁死亡对I/R损伤的反应机制仍不清楚。

TRIM28下调TFR1并与IRP2结合（图源自Circulation）

在这里，研究人员证明了TRIM28通过下调IRP2和TFR1是I/R诱导的心肌细胞铁死亡的关键抑制因子。研究发现TRIM28是IRP2的一种必需的E3连接酶，促进K877位点的IRP2的K48相关泛素化，从而降低TFR1的表达并抑制铁死亡。另一方面，p55γ是TRIM28的上游调节因子，它结合并上调TRIM28。

此外，该研究发现PHX通过靶向p55γTRIM28信号通路保护心脏对抗I/R诱导的铁死亡，强调了靶向TRIM28的治疗前景。这一发现不仅从全新角度揭示了心肌缺血再灌注损伤的分子机制，也提示TRIM28是一个极具潜力的药物干预靶点。

该研究得到国家自然科学基金项目(批准号：82030010、U22A20268)、国家科技重大专项(批准号：2023ZD0503100)和北京市属医学科研院所公益发展改革试点项目(批准号：JYY2023-12)资助。首都医科大学附属北京友谊医院曹春梅教授为通讯作者，朱坤博士后和郭晶博士为共同第一作者。此外，本工作获得北京大学医学部崔庆华教授、首都医科大学附属北京友谊医院心血管中心李卫萍教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院心脏大血管外科的魏翔教授、蒋丁胜教授等的大力支持与帮助。

参考消息：https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.077782