来源：BioArt 2025-12-02 15:13

（AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要特征包括脑内 -淀粉样蛋白（A ）沉积、突触和神经元丢失等。然而，近年来越来越多的研究表明，神经炎症同样是推动疾病进展的重要驱动力，而小胶质细胞（microglia）作为系统的常驻细胞，在其中发挥了关键作用【1】。

小胶质细胞在健康脑中承担着 环境监护者 的角色，负责清除代谢废物、修复损伤并维持神经元稳态。当AD发生时，它们被异常蛋白聚集所激活，会发生显著的表型与功能转变【2】。然而，近年来研究显示，这些细胞可分化为具有对立功能的状态：一类是 保护性小胶质细胞 ，通过包裹和吞噬A 斑块、分泌神经因子来延缓病变；另一类则转向 有害性小胶质细胞 ，释放炎症因子和活性氧，诱发神经毒性反应并放大组织损伤【3】。

这种由疾病诱导的功能分化并非随机发生，而是由小胶质细胞内部复杂的转录调控网络精确控制。单细胞组学研究揭示，在AD脑中，小胶质细胞的基因表达谱发生大规模重塑，涉及多条信号通路和关键转录因子的重编程【4】。因此，小胶质细胞在AD中是执行神经保护还是推动神经损伤，可能取决于其内部哪些转录程序被激活或抑制。

近日，西奈山伊坎医学院Anne Schaefer实验室等在Nature杂志发表了题为Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function的研究文章，揭示了转录因子PU.1是决定小胶质细胞功能状态的关键因子。研究发现PU.1高表达维持促炎和神经毒性状态，而PU.1下调触发保护性转变，使小胶质通过CD28等免疫受体抑制炎症、增强斑块控制并维护神经功能。这一机制在人和小鼠中高度保守，为未来AD免疫干预提供了新的方向。

在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中，作者通过单细胞和空间转录组分析鉴定到一群PU.1低表达的小胶质细胞（PU.1low亚群）。PU.1是一种非典型先锋转录因子，作为髓系和淋巴系谱系分化的主调控因子，以剂量依赖方式调控谱系特异性基因表达【5】。这些PU.1low细胞优先聚集在淀粉样斑块周围，并随疾病进展而增多。与PU.1高表达的远端小胶质不同，PU.1low亚群的存活不依赖于关键的小胶质细胞存活受体CSF1R信号。谱系追踪实验证实，这些细胞虽表达低水平Csf1r，但来源于小胶质自身，而非外源单核细胞，表明PU.1下调代表一种功能重编程而非细胞更替。

进一步研究发现，PU.1下调的诱因来自斑块相关信号。斑块表面的小胶质受体TREM2和CLEC7A能激活酪氨酸激酶SYK及其下游关键靶点PLC ，从而抑制PU.1的转录。敲除SYK或PLC 会显著减少PU.1low细胞的数量，并消除其CSF1R独立的存活特性。体外实验显示，TREM2或CLEC7A的配体可通过激活该通路下调PU.1表达，而阻断PLC 2活性则能阻止这一变化；单独激活PLC 2即可再现PU.1降低的效应。这些结果表明，小胶质与斑块的接触通过SYK PLC 2通路直接调控PU.1，从而驱动细胞向新的功能状态转变。

当PU.1下降后，小胶质细胞的转录特征发生系统性重塑。除了增强与脂质代谢、溶酶体相关的基因外，PU.1low细胞显著上调一组通常属于淋巴细胞的免疫调节受体，包括CD28、PD-1、PD-L1等。这些受体在正常小胶质中几乎不表达，但在斑块相关PU.1low细胞中稳定出现。作者通过调节PU.1编码基因Spi1拷贝数建立不同PU.1水平的小鼠模型，发现降低PU.1约50%即可在无病理条件下诱导上述淋巴基因及其蛋白的表达，并伴随染色质可及性呈现类似T细胞的染色质开放模式。相反，无论在健康脑还是AD大脑中，提高PU.1表达约25%则使小胶质呈现更强的促炎表型。体外在小鼠和人来源的小胶质中敲低PU.1，也能再现同样的转录重编程。

5xFAD模型中下调PU.1可诱导显著的保护性效应，此时斑块相关小胶质细胞数量和表达CD28等淋巴基因的细胞比例显著增加。这些细胞表现出炎症因子降低、脂滴积累减少、吞噬和溶酶体活性增强。脑内淀粉样斑块更加致密，整体A 负荷下降，Tau聚集体传播受限，致病性Tau积累明显减少。行为和电生理检测显示，突触数量和长时程增强（LTP）得到维持，认知缺陷显著改善，寿命也延长。

在这些PU.1low细胞中，CD28受体的作用尤为关键。CD28通常被认为是T细胞的共刺激受体，但在小胶质中仅少数细胞表达。尽管比例极低，敲除小胶质特异性Cd28却导致A 斑块负荷增加，炎症水平显著上升，说明少量CD28⁺细胞可通过非细胞自主机制调节周围小胶质的状态。由于CD28阳性细胞远少于这一比例，这种现象表明CD28⁺PU.1low小胶质具有跨细胞调控功能，能够通过细胞间接触或分泌信号抑制邻近细胞的炎症反应，从而在局部维持免疫稳态。

此前研究表明，TIM-3缺失可减轻AD病理反应。本研究发现，这种保护效应与PU.1降低和CD28上调密切相关。TIM-3缺失诱导的保护性小胶质亚群同样表现出PU.1低表达，并富集CD28、PD-1等淋巴受体。这说明不同信号路径最终趋向同一转录结局，即PU.1降低驱动小胶质进入淋巴样免疫调节状态。

为了验证这种机制在人体中的相关性，作者分析了大规模人类小胶质单细胞转录组数据，发现携带SPI1保护性变异（降低PU.1表达）的个体，其小胶质中富集CD28⁺、PD-1⁺等淋巴样亚群，并表现为更好的认知表现，病理负担也更轻，与小鼠结果一致。

综上所述，本研究揭示了小胶质细胞的功能取决于转录因子PU.1的表达水平。淀粉样斑块信号通过TREM2 SYK PLC 2通路下调PU.1，诱导小胶质进入低PU.1状态，激活CD28、PD-1等淋巴样基因程序。PU.1降低使小胶质抑制炎症、增强斑块清除、限制Tau传播，并改善突触与认知功能。相反，PU.1升高或CD28缺失会放大炎症和病理负担。人类遗传变异证实SPI1低表达等位基因具有保护作用，提示靶向PU.1 淋巴受体轴可作为AD治疗的新策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09662-z