来源：100医药网 2025-11-04 10:51

这项研究不仅揭示了一种全新的药物设计范式，更让人们看到了无副作用药物的广阔前景。

你是否期待过这样的药物：既能精准发挥治疗作用，又能彻底避开恼人的副作用？就像智能电视切换频道，只保留想看的节目，关掉所有杂音。这一愿景正在成为现实。

近日，美国明尼苏达大学双城校区等机构的科学家在《Nature》发表重磅研究，揭示了一种革命性的 G 蛋白偶联受体（GPCR）药物设计策略，通过 分子胶水 和 分子缓冲垫 机制精准调控信号通路，让药物实现 信号选台 ，为下一代无副作用精准药物打开了大门。

GPCR 是人体中最繁忙的 信号接收站 ，也是药物研发的 黄金靶点 。作为最大的膜蛋白家族，它负责接收光线、气味、激素、神经递质等各类外界信号，并将其转化为细胞内的反应，调控生长、代谢、神经传导等关键生理过程。正因如此，目前全球约三分之一的 FDA 批准药物都以 GPCR 为作用靶点，涵盖降压药、抗过敏药、精神类药物等多个领域。

但传统 GPCR 药物更像一把 大锤 ，只能整体 开启 或 关闭 受体，无法区分其下游复杂的信号网络。一个 GPCR 可能激活 16 种不同的 G 蛋白，引发多种细胞反应，其中有些是有益的治疗效应，另一些却会导致严重副作用。研究负责人 Lauren M. Slosky 博士表示： 我们一直致力于寻找更 聪明 的药物，既能开启治病的 好信号 ，又能关闭导致副作用的 坏信号 。

以往绝大多数 GPCR 药物都结合在受体的细胞外区域，如同一个 外部开关 ，难以精准调控下游信号。而这项研究颠覆了传统思路，将目光投向了一个此前被忽视的 内部接口 位于细胞内的 GPCR 与信号蛋白结合区域。研究团队以神经降压素受体 1（NTSR1）为模型（该受体与慢性疼痛、成瘾、精神分裂症等疾病密切相关），发现了一类名为 SBI-553 的化合物。这种化合物能精准结合到 NTSR1 的细胞内接口，发挥 分子胶水 和 分子缓冲垫 的双重作用：一方面促进受体与具有治疗价值的 G 蛋白（如 G₁₂/₁₃家族）结合，另一方面阻止其与引发副作用的 G 蛋白（如 Gq/11 家族）相互作用。形象地说，这就像在拥挤的电梯里，有人精准按住开门键迎接 有益信号 ，同时挡住 副作用信号 的进入。

更令人兴奋的是，研究团队通过结构建模与高维构效关系分析，成功对 SBI-553 的化学骨架进行了微小改造，生成了一系列具有不同 G 蛋白选择性的变体化合物。比如 SBI-342 能特异性阻断 GₒA 信号，却不影响其他通路；SBI-593 则对 Gq 信号的抑制作用明显减弱。

Steven H. Olson 博士指出： 我们只需改变化合物的几个化学基团，就能精准控制哪些信号通路开启、哪些关闭，而且这些变化是可预测的。这意味着药物化学家可以理性设计新一代 偏置配体 药物，不再依赖盲目筛选。 研究还发现，这种信号选择性在人、小鼠、大鼠等不同物种间高度保守，且在动物实验中表现出差异化的生理效应，比如 SBI-553 能有效阻断 NTSR1 激动剂诱导的体温下降，而改造后的 SBI-593 则无此效果，这进一步证实了其临床应用潜力。

NTSR1变构调节剂SBI-553表现出信号转导蛋白特异性功效

尽管这项研究聚焦于 NTSR1，但它的意义远超单一受体。由于这个 细胞内接口 在整个 GPCR 家族中高度保守，该平台技术有望推广至数百种 GPCR 靶点，覆盖心血管疾病、神经精神疾病、代谢病甚至癌症等多个治疗领域。Slosky 强调： 这不仅仅是针对某一个受体的突破，我们可能正在开启一个 偏置药物 的新时代。借助这种策略，我们有望开发出 只止痛不成瘾 的镇痛药、 只降糖不增重 的糖尿病药，真正实现精准医疗的核心目标。

随着结构生物学与人工智能的深度融合，药物设计正从 整体调控 迈向 通路选择 的精准时代。就像电视从只有一个旋钮的黑白机，进化到可精准点播的智能电视，人类对细胞信号的调控能力正在实现质的飞跃。Olson 总结道： 我们不再满足于简单地激活或抑制一个受体，现在可以设计只触发特定下游效应的分子，这才是精准医疗的真正含义。

综上，这项研究不仅揭示了一种全新的药物设计范式，更让人们看到了无副作用药物的广阔前景。在不久的将来，那些让人困扰的药物副作用可能成为历史，精准、安全的 智能选台 药物将为无数患者带来新的希望。（100yiyao.com）

参考文献：

Moore, M.N., Person, K.L., Robleto, V.L. et al. . Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09643-2

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