Nature：一“编”永逸？新型基因编辑疗法有望通治多种遗传病！

来源：100医药网 2025-11-21 11:24

当我们谈论遗传病时，常常会觉得它们 罕见 ，但若将全球已知的7000多种患者加起来，总数已超过3亿 这绝非一个小数目；其中，约80%的罕见病由基因突变引起，长期以来， 一种病，一种药 是基因治疗难以逾越的困局，研发周期长、成本高昂使得绝大多数罕见病药物望而却步，无数患者家庭在等待中煎熬。

但现在，转机或许已经出现。一篇发表在国际杂志Nature上题为 Prime editing-installed suppressor tRNAs for disease-agnostic genome editing 的研究报告中，来自哈佛大学博德研究所等机构的科学家们通过研究开发出了一种名为 PERT（prime editing-mediated readthrough of premature termination codons，引导编辑介导的提前终止密码子通读技术）的新型基因编辑策略，其有望用 一种疗法 治疗多种不同的遗传病。

虽好，但太 定制 ？基因编辑的规模化难题

近年来，以碱基编辑和引导编辑为代表的精准基因编辑技术能修正大多数致病基因变异，但问题在于，每个突变都需要开发一套新的治疗试剂，这就像为每扇坏掉的门定制一把不同的钥匙，虽然精准却难以规模化。有没有可能打造一把 万能钥匙 ，同时打开多扇门？这项研究中，研究人员把目光投向了遗传病中一个非常常见的 破坏分子 无义突变。

揪出 元凶 ：什么是无义突变？

我们可以把细胞制造蛋白质的过程想象成一条按图纸（mRNA）组装的流水线，tRNA 是负责搬运氨基酸原料的 智能小车 ，其能按照图纸上的三位密码子指令依次把原料拼接起来。正常情况下，当蛋白质合成完成，图纸上会出现一个 终止密码子 （如UAA、UAG、UGA），就像喊了一声 收工！ ，整个生产线便有序停止。

而无义突变则像是在蛋白质还没造完的时候，图纸中间就被人恶意插入了一个 假 的终止信号，生产线被迫提前停工，造出来的只是一个残缺的、无法正常工作的蛋白质，这正是大约30%遗传病的致病根源，在ClinVar疾病突变数据库中，高达24%的致病突变都属于无义突变。

PERT策略：不修 图纸 ，而是升级 搬运工

传统的思路是：哪个基因的 图纸 出错了就去修正哪个错误；但PERT策略另辟蹊径，其不去直接修复遍布各处的错误 终止信号 ，而是选择升级细胞内的 氨基酸搬运工 tRNA。研究人员设想，如果能创造一个 超级tRNA ，让其无视那些假的 收工令 继续搬运原料，不就能让蛋白质的合成顺利进行下去吗？

这就是PERT的核心思想，利用引导编辑技术将人体内一个可有可无的天然tRNA永久性地改造成为一个高度优化的 抑制性tRNA 。

如何打造这把 万能钥匙 ？

（1）海选 明星演员 ：研究者对人类全部的418种tRNA进行了数千种变体的迭代筛选，最终找到了最具潜力的 抑制性tRNA 设计。

（2）精准 原位替换 ：利用研究人员在2019年开发的引导编辑技术，他们像进行微观外科手术一样，将优化好的 超级tRNA 基因精准地插入基因组中一个预设的安全位置，替换掉一个冗余的天然tRNA。整个过程无需病毒过度表达，避免了潜在毒性。

（3）实现 通读救援 ：这个被整合进基因组的 超级tRNA 会持续生产，当其在细胞里遇到因无义突变而产生的提前 收工令 时就会无视这个错误指令，继续接上正确的氨基酸从而拯救蛋白质的正常合成。

引导编辑介导的哺乳动物细胞内核源性tRNA向抑制性tRNA的转化

效果如何？从细胞到动物的成功验证

研究人员在多种人类疾病细胞模型和小鼠模型中测试了PERT的效果：

（1）在细胞层面：针对巴顿病、泰-萨克斯病、尼曼-匹克病C1型等疾病的细胞模型，同一个PERT系统成功恢复了20%到70%的正常酶活性，这在理论上足以缓解疾病症状。

（2）在动物体内：在赫勒综合征（一种溶酶体贮积症）的小鼠模型中，单次注射PERT编辑器就能在大脑、肝脏、脾脏等关键组织中恢复了约6%的酶活性，别小看这个数字，其已足以几乎完全消除所有疾病病理特征。

更重要的是，研究人员未检测到明显的脱靶编辑，也没有对正常的转录组和蛋白质组产生显著影响，这意味着，PERT在有效治病的同时也能展现出了良好的安全性，该技术的最大亮点在于其 疾病不可知论 的特性，其不再针对某一个特定基因突变而是瞄准了一类共同的致病机制；这意味着，未来或许只需要一种药物成分就能治疗成千上万种由无义突变引起的不同遗传病。

研究人员希望能绕过为每个目标投入数年时间和数百万美元的需要，如果你不必一次只针对一种突变，那么可以用一种药物治疗的患者群体规模就会大得多。当基因编辑技术从 精雕细琢 走向 触类旁通 ，我们看到的不仅是科学的进步，更是一种治疗哲学的改变，从为少数人定制昂贵方案到为大多数人寻找普惠解药。

如今，PERT策略仍处于临床前研究阶段，但其展现的潜力已足够令人振奋，或许在不久的将来，面对数千种遗传病，我们真的能拥有一把优雅的 万能钥匙 为无数家庭打开希望之门。（100yiyao.com）

参考文献：

Pierce, S.E., Erwood, S., Oye, K. et al. . Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09732-2.