登上Nature Medicine封面：浙江大学黄河团队利用双靶点CAR-T细胞，成功治疗系统性红斑狼疮

来源：生物世界 2025-11-20 15:08

系统性红斑（SLE）是一种慢性自身疾病，其特征是产生靶向多个器官系统的自身抗体，从而导致多样的临床表现以及较高的发病率和死亡率。尽管包括皮质类固醇、免疫抑制剂和生物制剂在内的疗法有所进步，但许多难治性系统性红斑狼疮（rSLE）患者对常规治疗仍反应不佳，这凸显了开发新型治疗策略的必要性。

目前，美国 已批准了多款 细胞疗法用于治疗血液系统癌症，这些疗法要么靶向 CD19，要么靶向 BCMA。自 2021 年以来，已有多项研究报道了靶向 CD19 的CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中的有效性和安全性，然而将其与靶向 BCMA 的CAR-T 细胞疗法相结合的研究，仍十分有限。

近日，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、胡永仙教授、刘志红院士、林进主任医师、浙江大学医学院附属邵逸夫医院鲁林荣教授、复旦大学/上海雅科生物张鸿声博士作为共同通讯作者（冯晶晶、霍大伟、洪睿敏、金雪潇、曹恒、邵谧、温睿为论文共同第一作者），在Nature Medicine期刊在线发表了题为：Co-infusion of CD19-targeting and BCMA-targeting CAR-T cells for treatment-refractory systemic lupus erythematosus: a phase 1 trial的临床研究论文，该论文被选为期刊 11 月刊封面论文。

该论文报道了靶向 CD19 的 CAR-T 细胞和靶向BCMA 的CAR-T 细胞联合治疗难治性系统性红斑狼疮的 1 期临床试验结果，显示出良好的安全性和有前景的临床疗效。

封面图片巧妙地阐释了该研究的核心策略 画面借用系统性红斑狼疮（SLE）患者面部典型的蝴蝶斑形状，呈现了一片杂草丛生的丘陵田地。在这片象征着紊乱免疫生态的土地上，表层蔓延的杂草比喻致病性 CD19⁺ B 细胞，而深藏于田间的害虫则代表了作为抗体持续来源的 BCMA⁺ 命浆细胞。图中，一台 CD19 CAR-T 除草车正在清除杂草，另一台 BCMA CAR-T 耕地机则深入土壤，清除潜藏的害虫。这一协同作业场景，生动寓意着双靶点 CAR-T 细胞疗法能够同时靶向并清除两种致病细胞克隆，从而 翻新 免疫生态，帮助免疫系统实现重建与平衡。

部分系统性红斑狼疮（SLE）患者对常规免疫抑制疗法具有耐药性，在这些难治性系统性红斑狼疮（rSLE）患者中，研究团队发现，他们的外周血中CD19⁺ B 细胞和骨髓中CD19⁻ BCMA⁺ 命浆细胞是自身抗体的主要来源。

基于这一发现，研究团队创新性地提出了联合靶向CD19和BCMA的双靶点 CAR-T 细胞治疗策略，旨在更全面、更深度地清除致病细胞。

在这项最新研究中，研究团队报告了一项正在进行的 1 期剂量递增临床试验的结果，该试验对接受氟达拉滨/淋巴细胞耗竭治疗后的难治性系统性红斑狼疮（rSLE）患者（14 名女性，1 名男性）同时输注自体来源的抗 CD19 和抗 BCMA CAR-T 细胞疗法。

该临床试验的主要终点指标为 28 天内的剂量限制性毒性（DLT）以及 12 周内的不良事件；关键次要终点指标包括 12 周内达到狼疮低疾病活动状态（LLDAS）和 DORIS 缓解以及 24 周内的体内 CAR-T 细胞持久性。探索性终点指标包括：CAR-T 治疗后 B 细胞耗竭的持续时间及恢复时间、免疫重建动力学以及治疗后自身抗体滴度和血清免疫球蛋白浓度的纵向变化。

在中位随访 712 天（范围为 613-1134 天）期间，患者未出现剂量限制性毒性反应。86.7% 的患者出现 1 级细胞因子释放综合征，未出现神经毒性或治疗相关死亡。最常见的 3 级或更高级别的不良事件为中性粒细胞减少（100%）、（40%）和（13.3%），所有这些不良事件在支持治疗下均得到了逆转。

到第 12 周时，15 名患者中有 12 名（80%）同时达到了 LLDAS 和 DORIS 疾病缓解标准。多组学分析证实了自身反应性 CD19⁺ BCMA⁺ 克隆的消除、初始 IgM/IgD B 细胞的重建以及干扰素刺激和 BAFF 依赖性特征的持久下调，表明患者的免疫稳态得到改善。对 3 名患者进行的为期 1 年的纵向监测显示，致病克隆持续被根除，这表明他们可能实现了治愈。

总的来说，双靶点的抗 CD19/抗 BCMA CAR-T 细胞疗法在难治性系统性红斑狼疮（rSLE）的治疗中显示出良好的安全性和有前景的临床疗效。

值得一提的是，Nature Medicine期刊还同期发表了来自国际知名风湿免疫学专家Joan T. Merrill教授和Judith A. James教授联合撰写的题为：Developing cell therapies for lupus述评文章（News Views）。述评文章对该研究给予了高度评价，指出黄河团队通过同时靶向B细胞和长寿浆细胞的双靶点策略，为提高治疗效果提供了新的潜在途径，是CAR-T 细胞疗法在系统性红斑狼疮（SLE）治疗领域迈出的重要一步。