Cell子刊：毕艳/李靓合作发现中枢瘦素抵抗新机制，开辟肥胖治疗全新路径

来源：生物世界 2025-11-13 09:41

肥胖不仅影响体型，更是与2型、、高脂血症等代谢性疾病聚集性共存的复杂疾病网络的核心节点，给医疗体系带来沉重负担。尽管生活方式干预、药物治疗以及代谢手术在短期内可帮助患者实现一定程度的体重减轻，但总体疗效有限，个体差异显著且易反弹，难以满足长期、有效的临床需求。其根本瓶颈在于对肥胖发生发展的病因机制认识仍然不足。

肥胖的发生主要归因于长期能量摄入高于消耗所导致的能量失衡。机体的能量稳态由脑-外周器官互作网络精密调控：其中，肠-脑轴主要介导调节饥饿与饱腹感的短期反馈，而脂-脑轴作为维持长期能量稳态的核心反馈系统，二者协同运作以维持代谢平衡。值得关注的是，肠-脑轴研究（尤其是靶向肠促胰素通路的药物转化应用）已取得显著进展。然而，脂-脑轴调控长期稳态的核心机制仍有待突破。

瘦素（Leptin）作为脂肪组织分泌的关键负反馈信号分子，通过作用于中枢内表达瘦素受体（LepR）的神经元，抑制摄食并促进能量消耗，从而维持长期能量平衡。但肥胖状态下常伴随瘦素抵抗，阻碍了外周脂质储存信号向中枢的有效传递，导致脂肪组织与大脑间的信息耦合受损。尽管针对瘦素抵抗机制的研究已近30年，传统视角主要聚焦于中枢机制，未能从系统通讯层面揭示其起始原因。

2025年11月11日，南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳和南京大学生命科学学院李靓教授研究团队合作，在Cell Metabolism期刊发表题为：Adipocyte-Derived Extracellular Vesicles Are Key Regulators of Central Leptin Sensitivity and Energy Homeostasis的研究论文。

该研究首次从系统观阐明脂-脑通讯异常驱动中枢瘦素抵抗的全新成因机制。证实脂肪组织来源的细胞外囊泡（EV）及其携带的microRNA（miRNA）是调控中枢瘦素敏感性的关键分子，为攻克中枢瘦素抵抗难题及开发肥胖治疗新策略开辟了全新路径。

在这项研究中，研究团队首先利用腺相关病毒（AAV）介导的基因编辑技术，构建了特异性抑制脂肪EV生成的动物模型。结果显示，特异性抑制脂肪组织EV产生后，小鼠出现显著的体重增加和体脂率升高，究其根本原因是摄食量增加和能量消耗减少。

为评估脂肪EV的减重潜力，研究团队分别用健康小鼠和肥胖小鼠来源的脂肪EV处理高脂诱导的肥胖小鼠。结果表明，仅健康小鼠来源的脂肪EV能显著降低高脂诱导的肥胖小鼠体重并改善其能量失衡状态，而肥胖小鼠来源的脂肪EV则无此效果。更重要的是，健康人来源的脂肪EV同样能显著减轻肥胖小鼠体重并改善其能量代谢失衡。这些结果共同提示，脂肪EV在维持能量稳态中发挥重要作用。

值得注意的是，健康来源的脂肪EV无法使瘦素基因缺陷（ob/ob）或瘦素受体基因缺陷（db/db）的肥胖小鼠减重，这表明脂肪EV的减重作用依赖于完整的瘦素信号通路。进一步研究发现，阻断脂肪EV的生成既不改变瘦素的分泌水平，也不影响其进入大脑的效率，但却显著降低了中枢瘦素信号下游响应分子的表达水平，提示中枢瘦素信号转导受损。电生理学实验证实，关键的能量稳态调控神经元（AgRP和POMC神经元）对瘦素的反应性明显降低。体内示踪实验发现，脂肪EV能够高效跨越血脑屏障进入大脑，并特异性富集于下丘脑弓状核表达LepR的神经元。此外，中枢回补脂肪EV可显著逆转因脂肪EV缺失而导致的中枢瘦素抵抗和能量失衡。以上证据一致证实，脂肪EV通过增强中枢瘦素敏感性来维持机体能量稳态。

那么，脂肪EV调控中枢瘦素敏感性的关键分子机制是什么？

既往研究提示，脂肪EV包含多种活性成分，其中miRNA是介导其生物学效应的关键分子。研究团队利用病毒介导的基因编辑技术特异性抑制脂肪EV中miRNA的活性后，脂肪EV促进中枢瘦素敏感性和减重的效应消失，这确证miRNA是介导该效应的关键组分。进一步通过小RNA测序和人工智能靶点分析，团队首次对脂肪EV中miRNA的功能特征进行系统分类，揭示其构成复杂的中枢瘦素信号调控网络，可分为两大功能群：一类为瘦素增敏型，通过抑制LepR信号负反馈因子增强信号传导；另一类为瘦素去敏型，通过抑制LepR信号下游效应分子减弱信号。在健康状态下，脂肪EV富含瘦素增敏型miRNA，其缺失是导致中枢瘦素抵抗及肥胖发生的关键驱动因素。

最后，研究团队系统阐明了脂肪来源EV脑靶向的分子机制，鉴定出其表面特异性表达的膜蛋白SIRP 和MCAM为介导脑靶向的关键分子。基于这一发现，研究团队构建了高效脑靶向工程化EV载体。利用该载体递送瘦素增敏型miRNA至脑中，显著恢复高脂饮食诱导的肥胖模型小鼠的中枢瘦素敏感性，并有效促进减重与代谢改善。

综上所述，该研究首次在系统层面揭示，脂-脑通讯异常是驱动中枢瘦素抵抗的核心机制，并证实脂肪来源的细胞外囊泡（EV）及其携带的miRNA在调控中枢瘦素敏感性中的关键作用。该研究不仅将瘦素抵抗的研究范式从传统的 大脑中心论 转向 器官间通讯 框架，更为攻克中枢瘦素抵抗难题及开发创新性肥胖疗法开辟了全新靶点和可行路径。

南京大学医学院附属鼓楼医院王进副研究员为该论文唯一第一作者。南京大学生命科学学院李靓教授和南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授为该论文共同通讯作者。该成果得到了国家探索项目和江苏省自然科学基金等项目的资助。