《迷信》子刊：T细胞也必要抗“烦闷”!UCLA迷信家发现新的免疫查看点，抗烦闷药物MAO

以PD-1/PD-L1克制剂为代表的免疫医治改动了癌症的医治范式。然而，在临床上并不是一切的患者都能从PD-1/PD-L1克制剂中受害 。关于那些不该答的患者，咱们还必要另辟蹊径，开掘更多的免疫查看点通路和更无效的结合用药方案。

近日，来自加利福尼亚年夜学洛杉矶分校的Lili Yang研讨团队在Science Immunology上报道了一个潜在的免疫查看点单胺氧化酶A（MAO-A）。

他们发现，肿瘤浸润性T细胞的活性和细胞中Maoa基因的表白相关。MAO-A克制剂可以通过上调肿瘤浸润性T细胞的五羟色胺（5-HT）自排泄通路，活化CD8 T细胞，从而显着克制肿瘤成长。此外，MAO-A克制剂还可以和PD-1克制剂联用发扬协同抗的作用。

对，你没看错，便是谁人用于医治和多种神经体系疾病的单胺氧化酶克制剂！原来T细胞欠好好任务，不是躺平，是“烦闷”了~

神经体系和免疫体系看似八棍子撂不着，实则剪不时理还乱。

短暂以来，咱们针对神经递质的研讨次要集中在年夜脑及中枢神经体系中。然而近年的研讨发现，好多肿瘤细胞和免疫细胞外表也存在神经递质受体，它们自身也可以合成与排泄多种神经递质，来调理和免疫细胞的活性 [3]。

5-HT普遍散布于中枢和外周神经体系，参加调理人体多种心理功效。在年夜脑中，5-HT是调控影象、认知、感情和培训的紧张神经递质；与此同时，5-HT还可以调理多种细胞的增殖和转移 [3]。

有研讨发现，CD8 T细胞还可以合成5-HT，通过联合其外表的5-HT受体来加强本身活性 [4，5]。是以，5-HT在肿瘤和免疫中的普遍作用为临床医治提供了潜在的药物医治靶点。

Lili Yang团队就将眼光着眼于5-HT的降解酶MAO-A，试图揭开MAO-A在免疫细胞中的调控作用。

研讨职员起首在B16-OVAC57BL/6J小鼠中拆散肿瘤浸润性免疫细胞（TIIs），发现有Maoa基因的异常高表白，且这类T细胞中Maoa表白程度也高于荷瘤小鼠脾脏免疫细胞中的表白程度，阐明Maoa的表白与免疫存在某种分割。

在Maoa敲除（Maoa-KO）的MC38结肠癌小鼠模子或B16-OVA小鼠模子中，其肿瘤体积均显着小于家养型（Maoa-WT）小鼠，阐明Maoa的表白还与细胞增殖相关。

为了进一步摸索Maoa与肿瘤浸润性CD8 T细胞的关系，研讨职员对从荷瘤小鼠中拆散的T细胞进行了单细胞RNA测序，成果发现，相较于Maoa-WT小鼠，Maoa-KO小鼠中“能干”的耗竭性 T细胞占比拟少，而沉闷的效应T细胞占比拟多。这些在体研讨标明，MAO-A能调理CD8 T细胞的抗免疫作用。

更有意思的是，在比拟了分歧亚型肿瘤浸润性CD8 T细胞中Maoa mRNA的表白程度后，研讨团队发现，共表白多种免疫查看点（PD-1、Tim-3，及LAG-3）的耗竭性T细胞中Maoa含量较多，并且T细胞被耗竭的水平越高，其Maoa的含量也越多。这些成果也证明了Maoa与CD8 T细胞介导的抗免疫效应亲密相关。

那么，MAO-A是若何调控免疫细胞的呢？

研讨团队起首用CD3抗体模拟肿瘤抗原对T细胞的激活作用，发现经CD3抗体处置后，Maoa-WT CD8 T细胞中节制5-HT合成的Tph1和节制5-HT代谢的Maoa表白都显着加强，提示抗原对T细胞的激活可匆匆进CD8 T细胞中5-HT的合成和代谢运动。

值得注意的是，因为细胞中缺失代谢5-HT的MAO-A， Maoa-KO CD8 T细胞在被CD3抗体激活后，5-HT的浓度显着高于Maoa-WT 。同时，Maoa-KO CD8 T细胞表示出活化加强， 细胞增殖程度升高，IL-2、IFN-γ和颗粒酶B（Granzyme B）的表白都较Maoa-WT显着进步。而要是在Maoa-KO的T细胞中过表白Maoa，上述CD8 T细胞适度激活的表示又可以被显着克制。

是以，当T细胞辨认肿瘤抗原被激活时，细胞中MAO-A表白会被诱导升高，而过多的MAO-A又能反向克制T细胞的活性，阐明MAO-A是浸润性T细胞中的一个免疫查看点，可以通过负反应调理T细胞本身活性。

然而，抗击事业未尽，怎能让CD8 T细胞这么随便“烦闷”？快快使用MAO-A克制剂，让它“嗨”起来呀。

研讨职员别离用非选择性MAO克制剂苯乙肼、可逆性MAO-A克制剂吗氯贝胺和不行逆性MAO-A克制剂氯吉林处置被CD3抗体激活的Maoa-WT CD8 T细胞，发现处置过的T细胞IFN-γ浓度显着高于未处置细胞，阐明MAO克制剂使T细胞的效应显着加强。

在用苯乙肼给药的B6小鼠模子中，研讨职员也发现，MAO-A克制剂可以显着克制肿瘤细胞增殖、加强浸润CD8 T细胞的效应，并无效缓解T细胞的衰竭。

研讨 团队还一气呵成将苯乙肼与PD-1克制剂联用，在对免疫克制剂并不特殊敏感的B16-OVA小鼠中，他们发现苯乙肼与PD-1克制剂各自单药组的抑瘤后果类似，而两者联用后，体积在给药第11天被完整克制！

更令人冲动的是，研讨职员还在临床数据中发现，肿瘤浸润性CD8 T细胞在Maoa低表白的肿瘤中能更好地发扬抗作用，从而缩短患者生活期，并且这种征象在结肠癌、肺癌、宫颈癌和胰腺癌的患者样本中都获得了验证。

在承受PD-1克制剂医治的患者中，研讨职员还发现，肿瘤高表白Maoa会在很年夜水平上对消肿瘤浸润性CD8 T细胞的作用，提示MAO-A克制剂和PD-1克制剂联用能够通度日化肿瘤浸润性CD8 T细胞而在临床上发扬协同抗的作用。(100yiyao.com）